Toll样受体及自身免疫性疾病.docVIP

Toll样受体及自身免疫性疾病 　【关键词】 Toll样受体；信号转导；系统性红斑狼疮；抗磷脂综合征 天然免疫系统是机体抵御病原体入侵的第一道防线。Toll样受体（tolllike receptors，TLRs）在其中发挥主导作用，它们直接识别并结合某些病原体所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)，介导机体的天然免疫过程，并且作为桥梁连接天然免疫和获得性免疫而发挥多种作用。在特定条件下，TLRs可异常高表达并过度激活，导致机体功能紊乱，引发各种疾病，包括自身免疫性疾病。本文主要综述人类TLRs的结构、所识别的PAMPs（即配体）、介导的信号途径以及与自身免疫性疾病的关系等方面的研究进展。 1 TLRs概况 1.1 TLRs的发现 Toll 样受体的认识最早来自对果蝇的研究。果蝇的跨膜受体有4种，分别为Toll，18wheeler(18W)，Mst和STSDm2245，其中Toll是最主要的跨膜受体。最早发现的 Toll 是果蝇胚胎发育早期与背腹侧轴形成有关信号转导中的重要成分，在果蝇对抗病原微生物的感染中发挥重要作用。1997年，Medzhitov 等［1］发现哺乳动物体内有与果蝇相似的Toll蛋白，并命名为Toll 样受体（TLRs）。接着多种TLRs相继被发现，至今在哺乳动物已发现13种TLRs，而人类只表达11种TLRs(即TLR1-TLR11)［2］。不同的哺乳动物种族之间TLRs的表达仍存在细微的差异，其中 TLR19 在人类与小鼠之间存在高度保守［2］；TLR10 在人类存在活性，而小鼠 TLR10 基因的C末端由无关的序列替代，成为一无功能的假基因；与此相反，小鼠的 TLR11，12 和 13基因有功能，而人类的TLR11 基因上由于存在一终止密码子而失活。 1.2 TLRs的结构与分布 人类TLRs属于I型跨膜蛋白(type I transmembrance protein)，它由胞外区、胞浆区和跨膜区三个部分组成。其胞外区有19～25个富含亮氨酸的重复序列(leucinerich repeat， LRR)，每个LRR又由24～29个氨基酸组成，此结构能促进蛋白质间的相互黏附，有利于识别病原体及其产物，不同的TLRs胞外区同源性较低，可能与其识别不同结构的配体有关［3］。TLRs的跨膜区富含半胱氨酸。TLRs的胞内区与白介素1 受体(interleukin1 receptor， IL1R)的胞内区结构相似，称为 TIR同源区（TLR/IL1R homologous region）［4］，它是Toll蛋白和IL1R向下游转导信号的核心元件。 TLRs广泛分布于多种细胞表面，但主要表达于和宿主防御功能有关的细胞，如单核巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞等。根据TLRs在亚细胞的不同部位可分为两类：一类定位于胞内细胞器（如内涵体），属于此类的有TLR3,TLR7,TLR8,TLR9；另一类则是位于胞内质膜上，如TLR1,TLR2,TLR4,TLR5,TLR6,TLR10。 1.3 TLRs的配体 根据来源可将TLRs的配体分为外源性配体和内源性配体。所谓外源性配体是指来自宿主外的病原微生物成分，如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖及病毒的核酸等；而内源性配体主要指来自宿主细胞的一些物质，如宿主细胞在应激状态或损伤时释放的热休克蛋白等。不同的TLRs亚家族识别不同的配体：TLR1与TLR2联合识别细菌的脂蛋白； TLR3识别病毒的双链 RNA和人工合成的双链 RNA聚肌胞苷酸(PolyI:C)；TLR5识别细菌的鞭毛蛋白；TLR7识别某些免疫调节剂和抗病毒制剂；TLR8的结构和功能与TLR7相似；TLR9识别细菌和病毒DNA的CpG序列(CpG DNA)［5］；TLR10的配体目前不甚清楚，基因组的研究显示，TLR10与TLR1,TLR6位于相同的基因座，可直接结合髓样分化蛋白88(myeloid differentiation protein 88，MyD88)，活化某些炎症因子［6］。 除此以外，TLR2可与TLR1,TLR6,TLR10或其他非TLRs分子形成二聚体识别多类PAMPs，包括G+细菌的肽聚糖、脂肽和脂蛋白，支原体的脂肽和真菌的酵母聚糖。TLR4可以识别多种配体，其中最主要的是来自细菌的脂多糖(lipolpolysaccharide，LPS)，另外还包括热休克蛋白60(heat shock protein 60，HSP60)［7］、热休克蛋白70(heat shock protei