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中药注射剂临床安全性评价方法比较及分析 　中药注射剂临床安全性评价方法比较与分析 　　中药注射剂在临床上广为应用，尤其在治疗心脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病中发挥着不可替代的重要作用。随着中药注射剂临床应用范围的扩大，相关不良事件的报道也日趋增多，中药注射剂安全性问题也引起管理部门、医护人员和公众的重视[1]。2011年7月1日起实施的新版《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称《办法》）是我国药品不良反应监测的主要依据，《WHO药物警戒体系草药安全性监测指南》（以下简称指南）是如何在药物警戒体系内开展和实施草药安全性监测的技术指导[2]。但《办法》和《指南》中涉及的安全性评价研究方法内容相对较少。而如何合理的选择有效设计和评价方法开展临床试验并准确评价中药安全性是当前亟待解决的问题。为此本文现将中药注射剂安全性评价常用研究方法做一简要介绍和分析，借以抛砖引玉。 　1 个例评价 　个例的安全性评价主要基于临床医生治疗过程中填写的药品不良反应报告。个例药品不良反应报告是最基本也是最常见的获取药品不良反应信息的途径。《办法》规定药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确[3]。报告内容包括了患者的性别、年龄、所患疾病、既往史、怀疑药品（批准文号、商品名、生产厂家、用法用量、用药起止时间）、合并用药信息、不良事件过程描述及处理以及关联评价等信息。个例评价方法临床适用范围广泛，几乎包括了上市后的所有药品，没有研究时间的限制，是临床获取中药注射液不良反应的主要信息来源。该方法可以及早发现中药注射剂不良反应信号，从而形成第一手资料。长期以来个例药品不良反应报告是发现不良反应的唯一方式，也是最经济的方式，但是该方法缺陷也十分明显，随意性较大，获取信息往往不够完善，其中很多重要信息缺失，如药液滴速、浓度、患者的生物学特征、环境因素、药物质量稳定以及药物联合应用等缺失，往往会导致报告的偏移，造成对中药注射剂归因过度或归因不足，无法准确评估注射剂的危险度和安全性。伴随近年来信息技术的发展，以及国家药品不良反应监测系统全面投入使用，使得报告更规范、更快捷，必须高度重视个例安全性评价的培训和教育，只有及时、准确、完整的个例评价数据，才有可能为中药注射液的临床预警提供有利的信号。 　2 个例的集中评价 　个例集中评价是通过对同一药品或统一症状或统一剂型等含有一种或多种相似信息的多个单个病例数据的集中综合分析与评价，找出其相关联的信号，识别及挖掘出中药安全性信号[4]。该方法是对一定时期内报道的多个个例不良反应报告进行集中分析，对报告的流行病学数据（患者性别、年龄、体重、过敏史、既往史）、临床数据（症状、体征、处理、转归）、药品数据（通用名、商品名、生产企业、批号、有效期、用法、用量等）、关联性分析数据及报告人进行描述性分析和统计分析，从而计算不良反应发生率、相对危险度，该方法通过对临床用药相关情况进行明确、清晰的描述、剖析安全性症状的发生、发展、预后及药品关联性。目前中药注射剂上市后安全性评价方法主要是个例的集中评价。个例的集中评价可以对同类个例报道再一次评价，可以挖掘或产生ADR信号并提出防范措施及治疗抢救的方法。但同时此类评价具有明显的滞后性。基于的个例药品不良反应报告的系统评价，结论中往往提示，报告质量普遍不高[5-7]，导致不能准确提供预警信号。因此有必要将不良反应进行分类评价，可以集中对其中某一类不良反应比如过敏反应进行集中评价，另外目前学者采用评价方法也多是采用综合文字描述分析，较少利用有效的数据挖掘工具进行数据分析，决策树是一种用树状图展现数据受各变量影响情况的分类预测模型。吴嘉瑞等使用决策树CART算法，发现了穿琥宁注射剂与患者年龄、药物剂型等因素存在的相关性[8]。应用该模型，研究人员可以推断有哪些特征信息的患者更易发生不良反应及不良反应的具体类型[9]。应用此法进行中药注射剂不良反应预警不失为有利工具。 　3 集中监测评价 　集中监测评价是指用循证的思想，采用临床试验研究及其他流行病学研究的方法进行分析评价[4]。集中监测评价包括了随机对照临床试验、病例对照研究、队列研究等多种设计方法，是目前进行中药疗效和安全性评价主要方法。 　3.1 解释性随机对照试验（RCT） 从20世纪40年代链霉素治疗肺结核的RCT和20世纪50年代索尔克（Salk）小儿麻痹症疫苗的RCT开始，医疗卫生领域的研究人员无论测试新药还是评估新医疗保健方法时经常将试验是否为随机对照试验作为判定试验质量高低的标准之一[10]。RCT方法