头孢唑肟酯合成探究.docVIP

头孢唑肟酯合成探究 　 作者：周晓靓 李美佳 王荣先 【摘要】 头孢唑肟酯是头孢唑肟的前体药，口服后能够表现出更理想的胃肠吸收，本文以头孢唑肟钠为原料，从制备特戊酸碘甲酯开始，经酯化反应后简单处理，直接制得纯度较好的头孢唑肟酯，本制备方法简便，适于工业化生产。 【关键词】 头孢唑肟酯； 化学合成； 特戊酸碘甲酯 ABSTRACT Ceftizoxime pivoxil is the prodrug of ceftizoxime with oral administration. In this experiment, ceftizoxime sodium was reacted with iodomethyl pivalate under the optimized condition. Ceftizoxime pivoxil with satisfactory purity was obtained. The method is simple and convenient and could be scaled up to industrial production of ceftizoxime pivoxil. KEY WORDS Ceftizoxime pivoxil; Chemical synthesis; Iodomethyl pivalate 头孢唑肟酯是将口服不易吸收的头孢唑肟(CZX)制成C4羧基的酯，口服后在消化道经非特异性酯酶水解释放头孢唑肟而呈现抗菌作用。研究表明［1］，各种酯基中，特戊酸甲酯(pivoxil)在口服后的胃肠吸收更加理想，是目前第三代头孢菌素4位修饰最常用的酯。将头孢唑肟酯7位侧链的氨噻肟酸上的2位的游离氨基与丙氨酸修饰可以制成双功能前药头孢唑肟丙匹酯(CZX-AP)，该药目前在日本已经处于III期临床阶段，具有很好的开发前景。 头孢唑肟酯可由头孢唑肟或其碱金属盐、有机胺盐与特戊酸碘(氯)甲酯缩合制得，文献报道［2～4］的后处理方法为柱层析方法，成本高，不利于工业化大生产。作者以头孢唑肟钠为原料，与特戊酸碘甲酯缩合后，不需柱层析，直接用溶剂沉淀即得到符合标准的无定形产物。本方法具有操作简便、安全、适用于工业化生产优点。1 合成方法的选择 综合文献，合成方法见图1。 图1 头孢唑肟酯的文献合成方法 在试验中，我们发现缩合过程中使用的特戊酸氯甲酯性质比较稳定，但是反应活性不高。特戊酸碘甲酯是无色透明液体，反应活性较高，但是非常不稳定，在空气中或见光都会被氧化分解出碘元素，降低缩合效率，反应中一般采用新鲜制备的特戊酸碘甲酯，如果颜色变深，可以甲苯提取后，用亚硫酸氢钠溶液洗涤后，减压蒸馏即可得到合格产品。 文献中报道［5～7］反应中使用的缚酸剂为碱金属碳酸盐或1，8-二氮杂二环(5，4，0)十一烯-7(DBU)等，经过试验对比发现，使用K2CO3可以达到与DBU相当的收率而且价格低廉，便于工业化。 2 实验部分 核磁共振氢谱用Varian Mercury Vx-300核磁共振仪测定,TMS为内标。MAGNA-560 FT-IR红外分析仪，高效液相色谱仪(SSI)，配ODS柱(4.5mm×250mm)，流动相为乙腈∶水(70∶20)，流速为1.0ml/min，检测波长235nm。 2.1 特戊酸碘甲酯的合成［8］ 将碘化钠15g(0.1mol)和三氧杂环己烷3g(0.03mol)溶于125ml乙腈中，在室温搅拌下加入特戊酸氯甲酯14.3g(0.095mol)，30min内加完，加入过程中有白色氯化钠固体析出。混合物在室温避光反应12～18h后，用5%亚硫酸氢钠溶液，蒸馏水轶洗。甲苯层干燥后浓缩后减压蒸出产品19.5g(48～50℃/3mmHg)。 2.2 头孢唑肟游离酸的合成 称取头孢唑肟钠5.0g(12.3mmol)，溶解于20ml水中，冰水搅拌下滴入25ml0.5mol/L HCl酸化，调节pH至2.0，将析出的白色沉淀滤出，乙酸乙酯洗涤后，真空干燥器中干燥过夜，得到游离酸4.34g(92%)。 　 2.3 头孢唑肟酯的制备 250ml三口瓶中加入头孢唑肟钠4.6g，无水碳酸钾3.2g，混悬于23ml干燥的DMF(二甲基甲酰胺)，降温至-15℃～-20℃，N2保护下，滴入特戊酸碘甲酯3.9g，避光状态下保持上述低温继续反应，TLC监测反应进程。Rf=0.41［乙酸乙酯∶环己烷(3∶1)］。反应结束后，反应液倾入200ml冷水中，玻棒研磨成固体，滤出后真空干燥得到类白色固体4.3g(77%)，HPLC含量83%。进一步纯化将粗品溶解于15ml乙酸乙酯中，再滴入100ml异丙醚中，析出白色沉淀滤出干燥既得精品，纯度94%(HPLC面积归一法)，mp 130～132℃。