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头孢唑肟钠合成 　 ; 作者：张凤霞，董传明，窦振国; 【摘要】; 简化头孢唑肟钠的合成路线。方法 以7氨基3去甲基3头孢烷酸为原料，与2（2氨基4噻唑基）2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸，再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论 所制得的产品质量好，产率达874%。本方法操作简便，适于工业化生产。 【关键词】; 头孢唑肟钠；合成；7氨基3去甲基3头孢烷酸 　　Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7amino3cephem4carboxylic acid with 2(2aminothiazol4yl)2(Z)methoxyiminoacetic acid Sbenzthiazolyl thioester, followed; by the reaction with sodium 2ethylhexanoate. The yield was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. . 　　Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7amino3nor3cephem4carboxylic acid 　　头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点［1~2］，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。　　 　　有关头孢唑肟钠的合成，文献［3］报道了2条合成路线。第1条是以7苯乙酰氨基3头孢菌素4羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2顺甲氧亚氨基2（2甲酰氨基）噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以7氨基3去甲基3头孢烷酸（7ANCA）为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。 　　结合国内实际情况，本文对第2条路线进行改进，以7ANCA为原料，与2（2氨基4噻唑基）2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯（AE活性酯）缩合制得头孢唑肟酸，再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。合成路线见图1。 　　1; 实验部分 　　1.1; 主要试剂和仪器　　7氨基3去甲基3头孢烷酸(7ANCA,浙江台州新星制药厂)，2（2氨基4噻唑基）2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯（AE活性酯，山东沂源制药厂，HPLC法纯度99.7%），其他试剂为工业品。　　 　　　Brucker 400 核磁共振仪，Agilent 1100高效液相色谱仪。 　　1.2; 头孢唑肟酸的合成［4~5］　　取7ANCA10 g（0.050 mol）加入二氯甲烷160 mL中，搅拌成混悬液，室温下滴加三乙胺14 mL（0100 mol），滴毕，搅拌10 min,将AE活性酯1936 g（0.050 mol）加至上述溶液中，在25～30 ℃反应5 h。反应毕，用200 mL×2水提取，合并水相，滤过，将水溶液调pH至5.5，加入活性炭0.2 g，室温脱色30 min,滤过，水洗滤饼，合并滤液，用2 mol/L盐酸将滤液pH调至2.0，析出淡黄色固体,滤过，用二氯甲烷（30 mL×3）洗滤饼，真空干燥，得头孢唑肟酸17.3 g，收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。 　　图1; 头孢唑肟钠的合成路线（略） 　　Fig.1; Synthesis of ceftizoxime sodium ; 　　1HNMR (DMSOd6) δ:3.34~3.66（2H,m）,3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8 Hz),5.81(1H,dd,J=4.8 Hz,8.4 Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4 Hz)，数据与文献［3］一致。 　　1.3; 头孢唑肟钠的合成　　取10 g（0.026 mol）头孢唑肟酸溶于20 mL去离子水中，搅拌成混悬液，在5 ℃下滴加三乙胺4.1 mL（0.029 mol），搅拌溶解，加入活性炭0.2 g，脱色30 min，滤过,少量水洗滤饼,合并有机层,5 ℃下滴加异辛酸钠6 g(0.036 mol)与乙醇10; mL