微纳气泡制备及应用于医学发展.doc

微纳气泡制备及应用于医学发展 　　1、微气泡的结构 　　1.1包膜材料 　　微气泡在自然条件下或被注入机体后，会发生破裂、溶解和自由联合，从而使造影失效。早期的微气泡造影剂无膜包被，不稳定，尺寸大(gt;10mu;m)，不能经外周静脉注射，而是通过心导管插入主动脉或心腔内，属于有创性治疗。由于造影剂在血液中持续时间短、不能通过肺循环，导致左心不能显影，只能右心显影，因此其使用受到一定的限制。为了延长微气泡的造影时间，即提高其稳定性，后来人们开始研究特定材料包裹下的微气泡，发现其稳定性大大加强。如使用交联血清白蛋白封装的微气泡具有相当高的稳定性，可以在一定条件下较长时间保存。因此，考虑到微气泡作为造影剂的对比增强效果和其稳定性两方面，越来越多的包膜材料被研究。目前，主要的包膜材料可分为表面活性剂类、蛋白质类、脂类物质、聚合物和糖类物质。 　　目前已制备出的超声造影剂中大都或多或少含有一些表面活性剂成分，大部分基于表面活性剂微气泡的制备方法多采用超声空化、冷冻干燥、热气流干燥等。蛋白质类物质以人血清蛋白用于超声造影剂的研究及临床应用最多，此外，在蛋白质中加入一些助剂，可以显著提高蛋白质微气泡的性能，如在蛋白质中加入蔗糖形成的微气泡分散性较好，而且在加热的情况下也不破裂[3]。脂类物质尤其是脂质体作为微气泡超声造影剂包膜材料的研究越来越广泛，脂质体的粒径一般在几十个纳米到几个微米之间。脂质体通过化学修饰可以制成具有靶向功能的微气泡造影剂，在特定的器官部位聚集，实现对该部分的最佳造影效果，同时也可以进行靶向药物治疗等。 　　聚合物作为微气泡超声造影剂的包膜材料是由于分子间的作用力较强，从而提高膜的稳定性。聚合物膜可以做得非常薄，而且膜的弹性好，形成的微气泡非常稳定，能够避免巨噬细胞的吞噬，从而实现淋巴等部位的被动靶向造影[4]。基于糖类物质的微气泡超声造影剂一般均具有很好的安全性和生物相容性。 　　1.2填充气体 　　由于气体分子的扩散性，虽然包膜材料提高了微气泡的稳定性，但是仍不能很好地阻止气体分子向外扩张而使微气泡破裂。如交联血清白蛋白包裹空气的微气泡，其包膜厚度约为15nm，不能完全阻止气体的扩散，虽然有膜材包裹的微气泡比第一代微气泡造影剂稳定性大大增强，可在血液中维持5min[5]，但是由于空气分子量较小，弥散度较高，扩张力较大而容易使微气泡破裂从而失去造影效果，人们趋向于研究造影效果持续时间更长的造影剂。因此，微气泡内部填充气体的研究随即展开，如Optison公司研制的血清白蛋白作为包膜材料、八氟丙烷作为填充气体的新一代微气泡造影剂，可以在血液中维持15min。目前临床所用超声造影剂均为内含填充气体的微气泡，其气体可分为二氧化碳、氧气或大分子惰性气体，大分子惰性气体多为氟烷气体，氟烷气体分子量较大，溶解度和弥散度较低，因此，内含氟烷气体的微气泡具有直径小、分布均匀、半衰期长等优点。 　　1.3治疗性组件 　　如之前所提到的，微气泡在药物运输及靶向治疗领域同样有着诱人的发展前景。一些治疗性的化学药物或者基因可以通过各种物理或化学的方式被微气泡携带，用低频超声波对微气泡进行示踪，用高频超声波使微气泡破裂从而定向释放携带的药物到目标组织，如肿瘤组织。通过这种定位治疗的方法，可以大大减少化疗的毒副作用。对于高密度聚合物封装的微气泡，可以把药物直接装载到微气泡包膜层中，当微气泡破裂时药物随之被释放出来，对于表面活性剂封装的微气泡，则通常将药物溶解在位于填充气体和包膜之间的附加疏水层膜中。除此之外，还可以将化学药物或者基因直接黏附在微气泡表面或者通过共价键连接在微气泡表面。 　　2、微气泡的制备方法 　　传统的微气泡制备方法包括超声空化法和高剪切乳化法，但是随着医学技术的发展，用于临床超声造影剂的微气泡其稳定性、粒径大小等性质趋向于更高的要求，因此又出现了诸如喷墨印迹、微流体装置、纳米粒子交联等制备方法[6]。 　　2.1超声空化法 　　超声空化法是最常用的微气泡制备方法，是使用高频超声波使气体或者液体分散成为悬浮微粒并包裹于特定包膜材料内。首先，气体或者液体乳化形成微气泡或者微液泡悬浮在具有自动吸附性的涂层材料如蛋白质或者表面活性剂上，然后施以高温高压从而产生空穴现象继而对表层进行化学修饰以提高其稳定性。该法操作简单，成本低廉，但制备的微气泡粒径通常较大，微气泡在静脉注射前还要进行离心和过滤等操作以除去粒径过大的微气泡，否则在进入机体后很可能发生栓塞现象。 　　2.2高剪切乳化法 　　高剪切乳化法是另一种较常用的微气泡制备方法，尤其适用制备聚合物作为包膜材料的微气泡。该方法是在水性悬浮液中用高剪切的方法来对聚合物进行乳化，该过程需要使用一种既不溶于聚合物又不溶于水的液体来作为稳定剂。当聚合物溶液的溶剂充分挥发后，聚合物便开始出