慢性疲劳综合征神经内分泌机制探究进展.doc

慢性疲劳综合征神经内分泌机制探究进展 　【关键词】 慢性疲劳综合征；神经内分泌；下丘脑-垂体-肾上腺轴；中枢神经递质 神经内分泌改变被认为是慢性疲劳综合征(Chronic fatigue syndrome,CFS)各种发病因素的共同机制。其中,下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPAA)功能下降及5-羟色胺(5-HT)等中枢神经递质的机能紊乱起着主要的作用，同时生长激素(growth hormone,GH)、褪黑素(melatonin,MT)等的分泌异常也可能与发病有关。但目前对这些改变在发病中所起的具体作用仍有争议，有待更深入的研究。 慢性疲劳综合征是一种以持续、复发的衰弱性疲劳为特征，并伴随其他生理紊乱及精神症状的综合征。虽然目前对本综合征的发病机制仍不完全明确，但普遍认为与免疫紊乱及神经内分泌等潜在因素有关。其中,皮质醇、中枢神经递质的改变及二者之间的相互作用被看作是各种致病因素的共同途径 。本文将从下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA)及中枢神经递质等几方面的功能改变来对CFS的作一综述。 　　1 感染与CFS 目前的研究显示，CFS的发病与特定的病毒感染有关。CFS偶然发生于传染性单核细胞增多症的流行之后以及患者血清中高滴度的抗EBV抗体，提示了EBV感染可能是CFS的病因之一。Lener等［1］2002年对l6例血清中含有较高滴度的抗EBV的VCA抗体和／或抗弥散性EA抗体的CFS患者进行6个月的阿昔洛韦治疗，取得明显疗效，支持EBV在CFS发病中起作用。然而，有的报道巨细胞病毒、肠道病毒和急性微小病毒B19都可能是CFS潜在的致病因子。另外有人类疱疹病毒－6型，7型、立克次体和蔬螺旋体等其它微生物感染的相关报道，但都存在较大争议，没有任何一种病原体被确认为是CFS的直接致病因子。关于病毒感染引起CFS的机制，Whitedise［2］提出如下假说：病毒感染或潜伏感染病毒的激活作为触发因素导致免疫效应细胞的急性激活，由于宿主对这种感染有抑制反应，因此建立了持续免疫激活状态，这种状态一方面导致免疫系统功能下降，细胞因子的级联作用会直接损伤血脑屏障的完整性，影响神经系统功能；另一方面IL2等细胞因子使血管的通透性增高，成熟的激活NK细胞从外周血循环渗出到组织中会导致局部损伤，这种损伤对中枢神经系统的作用即可表现为神经内分泌的异常，从而导致CFS临床症状的出现。 　　2 基因与CFS 根据临床流行病学的调查资料，有的学者建议可以用CFS患者不同基因的表达情况进行CFS诊断，但这一结论尚存在争议。Vernon和他的团队［3］研究显示绝大多数的CFS患者外周血单核细胞存在基因的异常表达。一年后，该团队通过检测23位CFS患者外周血的基因表达水平，发现CFS患者存在有关嘌呤代谢、嘧啶代谢、糖酵解和氧化磷酸化等代谢的异常基因表达，从而认为基因的表达异常是CFS病理基础［4］。Kaushik等［5］采用微点阵的方法检测了CFS患者和对照组外周血单核细胞9522个人类基因，发现有35个基因在CFS患者中存在异常表达。实时聚合酶链免疫反应（PCR）显示有16个基因在微阵中出现了同向的异常表达，其中15个基因表现为上调调节，而另一个基因被下调。而这些基因与T淋巴细胞的活化、解热镇痛药的作用机制和线粒体功能的表达相关。这些结果表明CFS患者可能存在可重现的基因表达异常。Rajeevan MS等［6,7］研究糖皮质激素受体（NR3C1）多态性现象发现和选取与HPA调节慢性疲劳有关的11个基因进行分级评估，发现NR3C1受体单核甘酸五聚体的多态性能增加CFS的患病率，包括阿黑皮素、核受体家族3、NR3C1受体、单胺氧化酶A( MAOA)、单胺氧化酶B( MAOB )和色氨酸羟化酶2 (TPH2）等在CFS患者中存在多态性表达。这些研究表明CFS作为一种异质性疾病，可能存在遗传机制的参与。也有研究认为CFS作为一个复杂的综合征症候群，不单与某个试验指标或某个基因的表达异常有关，同时也未发现某个基因表达异常与某种症状显著相关的依据。 　　3 下丘脑－垂体－肾上腺轴与CFS 　　3.1 HPA的功能 　　HPA轴是机体内分泌系统的重要调节通路，提供了一个将神经信息转换成生理反应的模式，其中下丘脑是机体激素水平的控制中心，机体接收到的各种应激信号通过传入神经通路进入大脑皮层及边缘系统，再由此发出信号进入下丘脑，应激发生时，下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)分泌促肾上腺皮质素释放激素（corticotropin releasing hormone， CRH），CRH经垂体门脉血流到达垂体，与相应受体