抗抑郁药5.HT重摄取抑制剂高通量筛选方法的建立与应用.pdfVIP

维普资讯 · 药一J 理—JL．· 抗抑郁药 5．HT重摄取抑制剂高通量筛选方法的建立与应用 张莉，尚念勇，杜冠华 (中国医学科学院．中国协和医科大学药物研究所国家药物筛选中心，北京100050) 摘要 ：目的 研究通过 高通量筛选与体 内试验相结合寻找抗抑郁新药先导化合物的技术方法。方法 采用高通量筛选方法 在5000多种化合物中筛选具有5．HT重摄取抑制作用的活性化合物，然后应用行为绝望抑郁模型——小鼠游泳试验和小鼠 悬尾试验探讨活性化合物J01113，J01114和J10745的抗抑郁作用。结果 体外试验表明，50o0多种化合物经高通量筛选 后，J01113，J01114和 J10745均显示较强的5一HT重摄取抑制活性。J01113，J01114和 J10745的 IG0分别为 1．304×10 1o， 9．036×10—10 1．447×101mol·L～。小鼠悬尾试验结果显示J01113连续给药 3d或 5d能明显减 少悬尾小鼠的静止时间 ， [(70±50)s，(100±50)s]，同模型小鼠[(100±30)s，(170±40)s]相比差异极显著 (P0．05，P0．01)。小鼠游泳试验结果 表明，J01113组小鼠连续给药3d或 5d静止时间为 [(10±16)s，(19±25)s]也显著低于模型对照组 [(60±40)s，(50±30) s]，两者相比差异极显著(P0．O1，P0．05)。在这两种模型 中J01114，J10745与对照组比静止时间虽有减少趋势。但均无 显著性差异 (P0．05)。结论 结果提示应用高通量筛选体系，可实现大规模高效率抗抑郁药先导化合物的发现，活性化合 物J01113可能是潜在的一种新型抗抑郁药，值得进一步研究。 关键词：5-HT重摄取抑制剂筛选；小鼠游泳试验；小鼠悬尾试验 中图分类号：R965．2 文献标识码：A 文章编号 ：1001—2494(2003)04—0263—04 Establishmentandapplication ofhiighthroughputscreeningfordiscoveryofnew antidepressants ZHANG Li，SHANG Nian—yong，DU Guan—hua (NationalCenterforPharmaceuticalScreening，InstituteofMateria Medica，ChineseAcademyofMedicalSciences—PekingUnionMedicalCollege，Beijing100050，hC ina) ABSTRACT：0珏哑C1][、，E Toestablishascreeningmethodforfindingnewantidepressantleadingcompoundsandevaluatetheactive ocmpoun ds in vitrona d in ∞ ．METItODS Theeffectsofmorethan5000ocmpoun ds on 5-HT reuptakeweretestedbyhigh throughputcsreening(H 『S)invitro．Threeactiveocmpounds，J01113，J01114andJ10745wereselectde totesttheirantidepressant effcetsbymouseforcde swimmingnad thetailsuspension tests．RESULTS Theresultsobtainde by in vitrorevealde that J01113，J01114nadJ10745oculdstronglyinhibit5-HT reuptake．TheI 0ofJ01113，J01114nadJ10745were1．304×10—1o， 9．036×10 lOna d1 ． 447×101mol·Lu。respectively．Afteradministrationofr3nad5days，J01113(3