炎症性肠病免疫抑制及免疫重建.docVIP

炎症性肠病免疫抑制及免疫重建 　1历史回顾 溃疡性结肠炎：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元607—690年，Paul描述用阿片止泻治疗“痢疾与肠道溃疡”；17世纪医学书籍中有非传染性血便记载，直至于1859年Wilks基于尸解发现首次报道1例“单纯性溃疡性结肠炎”，随后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。19世纪已了解溃疡的临床与病理。20世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病。结肠灌洗有助于改善粘膜炎症：1913年Browm提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图“刺激疫”直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛等。BE用于溃疡性结肠炎的诊断：1940年进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期SASP被证实为治疗溃疡性结肠炎的有效药物。内科治疗的最大进展为皮质醇，手术为急性严重结肠炎的唯一希望。1950年证实皮质醇与ACTH静滴完全缓解溃疡性结肠炎症状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠。1954年发明光纤束，1970年可曲式内镜用于临床成为常规诊断工具。 克罗恩病：1932年Crohn首次提出节段性回肠炎，主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠也为该病的部分，同时也发现胃十二指肠病变。1962年起用6—MP治疗溃疡性结肠炎，1969年用硫唑嘌呤治疗CD，1940-1960年改道手术盛行，终因细菌过度生长及无效而放弃，广泛切除病变肠段导致短肠综合症且易于复发；对于结肠炎型可用结肠次全切除加回肠造瘘后回直肠吻合可获成功；1984年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解，与激素疗效相仿。 2发病的免疫机制 免疫调节细胞是决定免疫内环境稳定的一个中心环节。T淋巴细胞是免疫反应中抗递增呈的核心环节，而且是最重要的免疫调节剂，T细胞亚群各细胞成分间的比例平衡是正常免疫反应的生理学基础。目前已确定其有两个主要亚群，即CD4+和CD8+。其中Th与Ts细胞是免疫调节的枢纽，控制着免疫应答的强度。CD4/CD8比值是反应T淋巴细胞功能状态的重要指标。当机体受到异己抗原攻击时，T细胞亚群中某功能增强，另一亚群功能减弱，引起亚群间比例紊乱。免疫调节异常，包括T细胞、细胞因子和其他细胞受体异常，进一步导致炎症细胞和炎性介质异常，从而造成肠粘膜组织损伤。CD4+T细胞已被确定作为结肠炎的致病性T细胞，它通过Th1或Th2通路引发肠道炎症。CD4T细胞有助于肠道炎症的启动和维持。 正常肠道粘膜代表一种机械与功能的屏障。500种以上的肠道菌群与食物、病毒密切接触，故因无数抗原的刺激导致正常肠粘膜内有大量单核细胞浸润，称之为生理性或可控制的炎症；任何细胞种类数目与功能的改变，特别是可溶性介质的释放可导致不可控制的炎症发生伴组织损伤。IBD患者肠固有膜有活化的T细胞聚积，其特点为对凋亡的抵抗，而各种抗细胞活素抗体的治疗效应主要依赖诱导T死亡。 近年来，国内IBD的发病率逐渐增高，传统的治疗方式对多数患者有效。然而随着病例的增加，一些对常规治疗反应差甚至无效的患者亦逐渐增加。文献报道有30%—60%的IBD患者为难治性或激素依赖型，其中有些患者甚至对补救措施的免疫抑制剂如硫唑嘌呤、6-MP、环孢霉素及TNF单克隆抗体也无效。如何处理难治性IBD（对标准剂量的激素反应差或减药过程中出现症状反跳或长期依赖激素且出现副作用的患者称为难治性IBD）是临床工作者的一大难题。 3新的水杨酸制剂与激素 UC治疗的新发展是局部给药，用于轻中度左半或远端UC（栓剂、发泡剂、液体灌肠），联合口服及经肛给药对难治性IBD优于单用，维持治疗可隔日或3日经肛给药。 5-ASA用于CD（轻中度）急性期有效，尽管安全，但改善复发率轻微，故不推荐作为维持治疗。美沙拉嗪用于小肠CD患者有助于撤除激素及减少复发。 4免疫抑制剂 硫唑嘌呤及6-MP用于激素依赖性CD患者、广泛性小肠CD、原有手术切除复发者、胃十二指肠CD及难治性肛周瘘管者。15%的UC为重症患者，需静滴激素治疗，其中60%于5天后症状消失，15%明显改善，但有25%无效而需手术治疗。最近有人回顾4组难治性UC用环孢霉素治疗的结果：环孢霉素4mg/kg/d静滴14天，82%有治疗反应，后改口服8mg/kg/d，6个月后维持缓解率为45%，2mg/kg/d与42mg/kg/d比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起桥梁作用，渐而转用硫唑嘌呤、6-MP，而最终停用激素，时间约需6个月。环孢霉素用于治疗急性激素难治性UC，7-10天临床改善可达缓解，然而大多数患者停药后复发，故需同时用硫唑嘌呤或6-MP至少4周方可停药。111例环孢