神经生长因子受体TrkA在中枢神经系统表达、分布及作用.doc

神经生长因子受体TrkA在中枢神经系统表达、分布及作用 　关键词：TrkAChAT基底前脑阿尔茨海默病雌激素 　　摘　要　酪氨酸激酶（tyrosinekinase,TrkA）是神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF）的功能性受体。胆碱乙酰化转移酶（cholineacetyltransferase,ChAT）是胆碱能神经递质乙酰胆碱合成的关键酶。大鼠发育过程中基底前脑TrkA、ChAT表达有一定的规律，老龄鼠和早老性痴呆病人基底前脑TrkA、ChAT表达明显下调。TrkA、ChAT雌激素受体共存于基底前脑神经元。雌性激素对于大鼠基底前脑TrkA、ChAT维持正常的水平发挥作用。雌性激素替代治疗绝经后的妇女有助于减少其患阿尔茨海默病的可能性。 　　关键词：TrkA　ChAT　基底前脑　阿尔茨海默病　雌激素 　　神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF）是一种经典的神经营养因子。NGF在周围神经系统（peripheralnervoussystem,PNS）参与交感神经元、神经嵴起源的感觉神经元的发育、存活，维持及损伤修复等作用已逐渐为人们所认识。八十年以后，人们发现NGF对中枢神经系统（certralnervoussystem,CNS）中基底前脑（basalforebrain）胆碱能神经元有作用。而作用于该部胆碱能神经元的NGF主要由靶区（海马及新皮质）产生，经逆行运输到胆碱能神经元胞体，发挥其靶源性营养作用。大量的研究表明这类神经元亚群在学习和记忆中具有特殊功能。 　　在培养PC12细胞的培养基中加入NGF时，能诱导PC12突起的生长并使酶的活性提高，但当注射NGF到PC12细胞体或胞核时，并不发生以上变化，从而说明NGF生理功能的启动是由膜受体介导的。进一步研究发现，NGF效应细胞膜上有两种受体类型，根据其对NGF的亲和性分为高亲和力受体（highaffinityreceptor,HNGFR）和低亲和力受体（lowaffinityreceptor,LNGFR）。LNGFR是一种富含半胱氨酸的糖蛋白，其分子量为75kD,所以又称p75。LNGFR胞质部分没有ATP结合位点，致使NGF与p75结合后不能活化内源性激酶，故NGF与p75的结合不能直接发挥生物学效应，但能通过增加HNGFR与NGF的结合率，影响通过HNGFR进行的信号传递。1991年Klein[1]等研究发现HNGFR是由酪氨酸激酶原癌基因（tyrosinekinaseproto-oncogene,TrK）表达的一种跨膜糖蛋白，分子量为140kD。现已知HNGFR至少有一个亚基由TrkA原癌基因编码。TrkA由三部分组成：即辨别并结合NGF的细胞外部、跨膜部及含酪氨酸激酶的胞质部。TrkA是NGF的功能性受体，当其与NGF结合后，可激活酪氨酸激酶信号传递系统，从而启动细胞活性，产生生物效应。Boissiere[2]等用免疫组化方法检测人基底前脑，发现99%胆碱能神经元有TrkA表达；有人用原位杂交和免疫组化方法发现TrkAmRNA和蛋白质广泛地分布于大鼠中枢神经系统[3]。在基底前脑表达TrkAmRNA的胆碱能纤维广泛地投射到海马和新皮质。 　　1发育过程中基底前脑TrkA表达的变化 　　利用免疫组化方法证实在成年大鼠基底前脑的胆碱能神经元有p75和TrkA的表达[4]，有人用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）探及到胚胎17天大鼠基底前脑胆碱能神经元无TrkAmRNA表达[5]，生后3天到2周才发现有TrkAmRNA的表达；Li[6]等用原位杂交和Northern印迹等方法定量分析TrkAmRNA、ChATmRNA在大白鼠胚胎、生后、成年基底前脑内侧隔核（MS）的变化。发现胚胎17天时均无表达，生后0天少数几个细胞表达TrkAmRNA、ChATmRNA；生后4天至11天，两者表达明显增加，生后21天表达最强，高于成年鼠的水平。生后30天呈下降趋势，在成年鼠维持在一个相对稳定比较高的水平。TrkAmRNA和ChATmRNA的表达有相似的时空模式。最近有人用免疫组织化学方法观察TrkA表达，无ChAT表达，生后5天可见ChAT表达，生后20天TrkAmRNA表达达高峰；生后30天下调，成年时维持相对较高水平，老年时TrkAmRNA表达明显下调。大鼠基底前脑Meynert基底核TrkA表达早于ChAT表达。从生后5天起，TrkA、ChAT表达有相似的时间模式。TrkA可能参与Meynert基底核胆碱能神经元的发育、分化、成熟。NGFmRNA、TrkAmRNA在发育过程中的变化对于基底前脑胆碱能神经元的存活及突起形成可能起一定的调节作用。在脑发育不同阶段基底前脑胆碱能神经元TrkA基因表达具有阶段性差异，Hsiang[7]等用原位