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糖尿病创面难愈机制探究进展 　【摘要】 创面愈合是一个复杂的生物学过程，是炎性细胞、修复细胞、细胞外基质及细胞因子等多因素共同参与并高度协调、相互调控的复杂过程。糖尿病患者皮肤易受损伤，损伤后创面愈合延迟或不愈合，成为临床上亟待解决的难点和热点。近几年来，糖尿病创面难愈机制的研究进展迅速，主要围绕在信号通路、血管生成、神经肽、糖基化终末产物、细胞凋亡及基质金属蛋白酶等方面。本文试就此作一综述。 【关键词】 糖尿病；愈合；创面 　　随着世界各国社会经济的发展，居民生活水平的提高，由于饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率及患病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。糖尿病患者皮肤易受损伤，损伤后往往反复发作，迁延不愈，形成顽固难愈性溃疡。因此，糖尿病溃疡的治疗是临床急需解决的重要课题之一。随着近年来分子生物学等学科的发展，对糖尿病创面愈合机制的研究也日趋深入，围绕信号通路、血管生成、神经肽、糖基化终末产物、细胞凋亡及基质金属蛋白酶等方面的研究逐渐成为热点。 　　1 信号转导通路 　　创面的愈合需要多种细胞、细胞因子和细胞外基质等因素的共同参与。各因素通过细胞因子相互作用，共同协调，构成一个复杂的生物网络。任何一种细胞因子的缺乏都可能导致创面不愈或愈合延迟。同时，细胞因子与靶细胞受体间信号转导“失耦联”以及多种因子间网络调节“失控”也可能是导致创面不愈的关键因素。 　　1．1 转化生长因子β(TGFβ)与smad信号通路 　　TGFβ有β1～β5五个亚型，哺乳动物体内，TGFβ13是主要的三种，其中又以TGFβ1占大多数。smad蛋白家族是把TGFβ与其受体结合后产生的信号从胞质传导到细胞核内的中介分子，各类smad蛋白相互联系制约，并通过不同途径参与TGFβ的信号转导。 　 　　TGFβ1可以促进成纤维细胞的迁移、增殖，强烈趋化成纤维细胞和炎性细胞，抑制上皮细胞生长但加速血管形成，可以通过刺激成纤维细胞合成胶原等细胞外基质、抑制基质蛋白酶活性并增强胶原酶抑制剂的表达来调节ECM蛋白的表达，在创面愈合的早期TGFβ1即被释放，伤后5～7 d呈现第二个高峰。伤口愈合过程中内源性Smad3的表达、激活与炎症反应的启动、结束及胶原合成密切相关。 　　 　　糖尿病患者溃疡区TGFβ1正常的伤后上调反应缺失，而TGFβ3却表达上调，可以部分地解释其慢性难愈创面的特点；Chesnoy等［1］通过糖尿病小鼠创面皮内注射质粒DNA来转染TGFβ1基因发现：创面的细胞增殖率和细胞外新生基质的密度、有序性排列比对照组明显提高，且愈合时间可提前约50％。 　　1．2 Ras信号通路 　　Ras信号通路在糖尿病创面愈合延迟或不愈病理机制中扮演着重要的角色，并逐渐成为研究的热点。Ras信号通路包括如下几部分(1)细胞外生长因子与受体偶联；(2)受体二聚化激活；(3)丝裂原活性蛋白激酶(MAPK)级联反应；(4)核内活化蛋白1(AP1)激活；(5)基因的转录和表达。 　　 　　信号转导的复杂网络需要传递信号分子精确的时空排列，当脱离原本正常的细胞环境，许多转信号分子就杂乱的相互作用。初步研究认为高糖抑制Ras信号途径受体和其中的关键激酶Ras、Raf的磷酸化活化［2］，信号分子表达异常，细胞周期停滞于G0、G1期，细胞增殖的乏力可能促发凋亡，增生细胞减少，凋亡细胞增多显然会破坏创面愈合，可能是通路失活的主要原因。 　　1．3 Wnt信号通路 　　Wnt细胞信号转导途径是调控细胞生长、发育和分化的关键途径。在肿瘤的发生、侵袭转移、细胞黏连极性及细胞凋亡等方面成为目前的研究热点。目前已知的Wnt作用机制有两种：规范途径和非规范途径。 　　 　　规范途径: Wnt与受体卷曲蛋白Frz及低密度脂蛋白相关蛋白LRP5／6结合，胞内散乱蛋白Dsh与Frz胞内区结合后被磷酸化激活，抑制丝／苏氨酸激酶GSK3β活性，使得βcatenin不能被磷酸化，不能被泛素蛋白酶体系统降解。不能降解的βcatenin在胞质内大量积累并进入核内，与转录活化因子TCF／LEF结合，启动下游靶基因的表达。无Wnt信号刺激细胞时酪蛋白激酶I(casine kinase，CKI)将细胞质中βcatenin的Ser45磷酸化，磷酸化后的βcatenin与轴蛋白Axin，GSK3β，结肠腺瘤性息肉病基因蛋白APC等形成“破坏复合体”，复合体中的GSK3β相继使βcatenin的Ser41，Thr33，Thr37磷酸化而使βcatenin能被泛素连接酶复合体E3的亚单位βTrCP(Btransdu