细胞凋亡及急性肾功能衰竭.docVIP

细胞凋亡及急性肾功能衰竭 　【关键词】 细胞凋亡；肾功能衰竭/急性；坏死 急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）是一种常见的临床危急重症，以泌尿功能急剧障碍和继发的水、电解质平衡紊乱内环境稳态调节失衡为特征，死亡率在50%以上，甚至高达80%[1]。血管和肾小管是ARF发生的主要因素[2]，如急性肾小管上皮细胞坏死致小管液回漏可使ARF发生。但由于临床活检及实验研究表明轻度急性肾小管坏死（acute renal tubule necrosis，ATN）与临床表现的肾功能障碍程度之间不一致，因此有学者推测存在ATN以外的肾小管上皮细胞丢失途径[3]，目前研究表明细胞凋亡是肾小管上皮细胞丢失的一个主要途径[4]。 细胞凋亡（apoptosis）是在一定的生理或病理条件下细胞遵循其自身的程序结束其生命的过程。其特点为染色质凝聚、胞质浓缩、胞膜空化，最后形成凋亡小体[5]。研究表明[6]，细胞凋亡在ARF发病学中的两个阶段出现，第一个阶段发生在急性缺血或肾毒素引起损伤后的12～48h内，细胞可以通过死亡配体与死亡受体、凋亡相关基因、氧化应激、线粒体细胞色素C等多种途径引起肾小管上皮细胞凋亡和功能障碍，其相关基因家族有Bcl2家族、IAP（inhibitor of apoptosis）家族和caspase家族；第二个阶段发生在肾衰竭的恢复阶段，对于清除增生细胞、重建肾小管组织结构、恢复细胞功能是有利的，提示从凋亡途径来控制和改善ARF。本文综述ARF的细胞凋亡途径及其防治对策。 1 死亡配体和死亡受体介导的细胞凋亡 死亡受体和死亡配体结合是一条形成细胞凋亡的独立激活途径，以fas和fas L为例。fas和fas L结合后形成由死亡配体-死亡受体FADD胱冬酶原分子构成的凋亡小体，经由caspase8、caspase6、caspase7参与最后激活caspase3而导致细胞凋亡。研究表明，fas/fas L、TNFα/TNFR L在LPS诱导ARF的发病学中具有重要作用：在注射LPS后TUNEL法测得肾小动脉、肾小管及周围区域的细胞凋亡数目增加，凋亡小体与肾功能改变呈正相关；免疫组化结果显示fas/fas L，TNFα/TNFR L在ARF肾组织的近曲小管、远曲小管周围表达增加。结果提示细胞凋亡可能是LPS诱导ARF的发病机制之一，且凋亡的fas/fas L、TNFα/TNFR L途径参与了肾小管上皮细胞凋亡的发生。也有研究报道[7]，fas/fas L，TNFα/TNFR L介导的凋亡途径在顺铂导致的肾小管上皮细胞损伤的病因学中与损伤直接相关：顺铂可上调小鼠fas/fas L、TNFα/TNFR L离体和在体肾脏的表达；给小鼠注射顺铂可提高肾脏中TNFR1和TNFR2 mRNA的水平，TNFα缺失小鼠TNFR2增高较TNFR1迟钝，提示TNFR2的提高是配体依赖性的[8]；给TNFR1缺乏小鼠和野生型TNFR2缺乏小鼠注射顺铂后，其肾功能障碍程度、细胞凋亡指数、以及白细胞浸润均较轻，表明TNFR参与了顺铂致肾损伤的病理过程。 2 P53 与细胞凋亡 野生型P53基因具有诱导细胞凋亡的功能，但该基因发生突变后，反而可以抑制细胞的的凋亡。P53导致的凋亡在P14缺乏的细胞中被顺铂激活，并且给予特异性的P53 SiRNA能够增加顺铂耐受，说明P53在P14缺乏恶性胸膜脏层间皮瘤中起作用[9]。在RNA聚合酶Ⅲ作用下，ARF可抑制tRNA合成；当P53被敲除时，tRNA转录不受抑制，提示ARF时细胞凋亡与P53有关[10]。P53也参与负反馈途径调节细胞凋亡，如E2F1P19P53途径对局部缺血性ARF的肾小管上皮细胞增殖周期的调节起负反馈作用[11]。免疫组织化学染色发现急性损伤72h的肾小管上皮细胞在外髓表达P19蛋白。 3 氧自由基导致细胞凋亡 氧自由基（oxygen free radical，OFR）损伤细胞主要机制之一就是触发细胞膜上的不饱和脂肪酸发生过氧化链式反应，使内质网、溶酶体、线粒体等生物膜结构破坏，可使DNA变性、蛋白质氧化、髓质过氧化，导致细胞的一系列功能紊乱，并可导致细胞凋亡[12]。研究表明，汞中毒所致ARF时表现的血液流变性异常[13]以及由其引起的自由基损伤[14]，是加重ARF家兔肾组织细胞损伤和凋亡的因素[15]。ARF的缺血性损伤也发生在缺血再灌注的过程中，缺血再灌注时肾组织OFR产生增加，导致细胞凋亡或损伤。OFR介导的细胞凋亡与OFR对DNA损伤导致的ADP核糖转移酶活化和caspase酶原的活化以及脂质过氧化物等与胞内钙离子水平增加有关[12]，同时，活化对其敏感的核转录因子诱导细胞凋亡。而抗氧化剂与自由基清除剂能不同程度地抑制细胞凋亡的发生，