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胆固醇结石成因探究进展 　　[关键词] 胆固醇；结石；胆固醇转运；胆囊 胆石症是临床上一种常见病、多发病。胆囊结石病的临床诊断和治疗已很成熟，但人群中过高的发病率使胆囊结石病的预防成为一项重要的工作。关于胆囊胆固醇结石发病机制的研究,已从Admirand和Small基于热力学的生理化学解释转移到多种因素综合作用的结果，如胆汁成分的改变，肝脏代谢紊乱分泌过饱和胆汁，胆固醇凝脂泡及胆固醇单水结晶形成,促成核因子和抗成核因子作用的失衡等。本文就肝脏和胆囊在胆固醇结石形成中的作用作一综述。 　　1 肝脏产生 　　成石性胆汁是胆固醇结石形成的必需和首要条件胆固醇结石的形成是一个复杂的多因素过程，其病因至今尚不完全明了。国内外学者对此进行了大量的研究，发现肝脏分泌的胆汁异常是导致胆固醇过饱和、胆囊结石形成的一个首要原因[1]。 　　1.1 肝脏胆固醇代谢异常肝脏胆固醇代谢主要受以下几方面影响:①HMGR(羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)，胆固醇生物合成限速酶;②C7H(7a-羟化酶)，胆固醇转化成胆汁酸的限速酶;③ACAT(酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶)，胆固醇向胆固醇酯及类固醇激素转化的限速酶。从理论上讲，肝脏HMGR含量增多或活性增高，C7H、ACAT含量减少和(或)活性降低，将会使胆固醇合成增多、转化减少，促进胆石的形成。但实际观察到的并非完全如此[2]，此三酶与胆石形成的关系至今尚无定论。近年，有些学者从分子生物学角度对限速酶和胆石成因进行了研究，发现转C7H基因小鼠在致石饮食条件下能维持肝脏胆固醇代谢平衡，阻止动脉粥样硬化和胆固醇结石的发生[3]。ACAT2缺乏的小鼠对高胆固醇膳食诱导结石不敏感[4]。 　　1.2 肝脏胆固醇转运异常参与胆固醇转运的主要有低密度脂蛋白(LDL)和其受体(LDLR)、高密度脂蛋白(HDL)和其受体(HDLR)、胆固醇携带蛋白2(SCP2)、小窝蛋白-1(caveolin-1)、尼曼-匹克体C1型(Npc1)、胆盐泵(BSEP)、多重耐药相关蛋白2(MRP2)和腺苷三磷酸结合盒转运体(ATP binding cassette,ABC)、转运体家族G亚家族的新成员（ABCG5和ABCG8）等。LDL和LDLR虽参与胆固醇的代谢,但目前的研究表明LDL源性胆固醇并不是胆道胆固醇分泌的主要来源,因此LDL和LDLR并不是胆囊胆固醇结石的研究重点。SCP2是一种可溶性脂质转运蛋白,参与肝细胞内胆固醇向微管膜的转运。大量文献报道SCP2参与胆固醇的转运和代谢[5]。SCP2作为胆固醇代谢的调节因子，参与了胆固醇的生物合成和胆固醇向胆汁酸、胆固醇酯及类固醇激素的转化;另一方面作为胆固醇转运器，参与细胞内质网胆固醇的转运，并能将肝脏新合成的胆固醇直接从内质网快速转运至胆汁，促进成石性胆汁的分泌及结石的形成。在胆固醇结石患者，SCP2能通过抑制C7H活性,减少胆固醇酯的生成，促进胆汁胆固醇过饱和[2]，在新合成的胆固醇转运至胆汁的过程中是必不可少的[6]。在结石易患鼠中SCP2参与了胆汁胆固醇的高分泌，促进了胆固醇结石的形成[7]。动物模型观察到在结石形成过程中SCP2表达水平升高[8]。胆汁胆固醇分泌增加时，SCP2mRNA转录增多，故推测肝细胞通过某一转录前机制特异地调节SCP2基因表达。SCP2基因表达的变化可能在胆固醇代谢中起显著作用，该基因的过度表达可加快胆固醇循环次数，抑制胆固醇酯的生成和高密度脂蛋白胆固醇的分泌。Fucks等[8]观察到在结石易患鼠中SCP2 mRNA含量与SCP2含量同步升高现象，认为是SCP2 DNA转录的上调导致了SCP2含量的增多，从而促进了胆固醇结石的形成。腺病毒介导的SCP2基因转染小鼠使肝脏蛋白水平提高了8倍，同时观察到肝脏胆固醇和胆汁胆固醇浓度升高，胆汁酸分泌和小肠重吸收胆固醇增多[9]。 　　Caveolin-1是细胞膜内富含胆固醇和鞘磷脂的小窝的主要组成蛋白，也是胆固醇转运过程中伴随蛋白/胆固醇复合物的重要组成部分。Caveolin-1基因的转录受到胆固醇调节元件结合蛋白的调节，当胞内胆固醇浓度高时，通过此途径活化Caveolin-1基因转录。研究发现结石易患C57L小鼠胞膜Caveolin-1水平升高，这可能提示其在胆道胆固醇高分泌中起作用[`10]。但到目前为止对于Caveolin-1在胆道胆固醇分泌及胆固醇结石形成中的确切作用仍未见详细报道。Npc1是一种多跨膜蛋白，可能是控制脂蛋白胆固醇的重要调节蛋白。无论是在普通饮食还是致石饮食条件下，与野生株小鼠相比Npc1基因敲除小鼠血浆总胆固醇浓度均增高；饮食对Npc1小鼠胆道胆固醇分泌的影响小于野生株小鼠，但无论是野生株小鼠还是Npc1小鼠由腺病毒介导的Npc1过表达均可引起胆道胆固醇分泌增加[11] 。所以小鼠肝脏