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胆碱能抗炎通路调节作用及应用价值 　【关键词】 炎症反应；胆碱能抗炎通路； 神经源性乙酰胆碱受体 严重创伤、休克及感染打击可迅速引起机体的应激反应，激活神经内分泌系统，接着动员全身的免疫系统参与应激。它们之间以网络机制相互影响，促进自身的反应机制和网络系统恢复平衡，以确保机体成功承受打击。如果忽视了神经内分泌及免疫之间的整体特性，不分时机地单一针对机体的某一方面进行调控，有可能出现新的人为的紊乱，结果适得其反。以往许多脓毒症干预治疗Ш期临床试验失败也证明了这一点。因此，充分认识机体反应的神经-内分泌-免疫网络机制，对于深入阐明脓毒症的发生与发展机制，寻求新的治疗措施具有十分重要的意义［1］。 机体在受到感染和损伤打击时，通过高度保守的内源性机制调节天然免疫反应程度，使致炎和抗炎反应趋于平衡，从而维持内环境稳定。炎症反应不足或过度均可引起病理性并发症。免疫缺陷时，缺乏适当的炎症反应会导致感染率增加或继发感染；而过度反应又会引起促炎介质大量释放，形成全身性炎症反应，导致严重的病理性并发症如脓毒症和自身免疫性疾病，从而对机体造成比原发打击本身更重的损伤。因此机体炎症反应的强度必须受到精细的调节。近年来发现，神经系统通过迷走神经能够显著、快速地抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子（TNF）α的释放，减轻全身性炎症反应。该生理机制被称为胆碱能抗炎通路（cholinergic antiinflammatory pathway），通过抑制促炎细胞因子的合成反馈地监控和调节炎症反应［2, 3］。这一新确定的维护免疫稳态的生理机制提示，通过激活胆碱能抗炎通路有效地调节炎症反应，在免疫学和治疗学中有重要意义。 1 胆碱能抗炎通路的提出及受体效应 在过去的30年中，人们已认识到糖皮质激素和细胞因子作为内分泌、旁分泌和自分泌因子发挥的作用，即协调局部和全身炎症反应，保护宿主免于过度的免疫反应性损伤。关于神经系统对免疫调节的理解仍局限于下丘脑垂体肾上腺皮质轴，并且一直关注于糖皮质激素的体液调节途径，而对于神经系统直接调节免疫细胞功能一直缺乏证据。近年来，Tracey等［2］发现副交感神经的主要递质乙酰胆碱 （acetylcholine，Ach）在体外能有效地抑制内毒素（LPS）刺激巨噬细胞释放TNFα的效应；刺激迷走神经传出支则可抑制大鼠内毒素血症时出现的全身炎症反应；在施行了颈迷走神经切断或假手术的大鼠，电刺激迷走神经传出支可显著降低血清和肝脏TNFα水平，并几乎可完全防止致死剂量LPS攻击所致的低血压。这些结果首次证明了一个以往尚未被认识到的副交感神经抗炎途径，中枢神经能通过该途径调节全身性炎症反应［3］；于是胆碱能抗炎通路的概念首次被提出，为治疗过度炎症反应所引起的感染性疾病带来了曙光［4］。 在胆碱能抗炎通路中，自主神经系统是一条监测炎症刺激及细胞因子存在并调节其产生的生理途径。炎症刺激信号通过传入迷走神经传输到脑，激活反射反应。迷走神经分布于网状内皮系统中的巨噬细胞周围，由迷走神经末梢释放的Ach可与巨噬细胞上的神经源性乙酰胆碱受体（neuronal acetylcholine receptors，nAChRs）相互作用，抑制细胞因子合成与释放，使巨噬细胞失活。这种细胞因子产生的神经控制是除体液调节以外的另一条途径［1, 5］。与体液调节相比，神经调节具有快速、局部化和综合性的特点，而且不特异地依赖于变化相对缓慢的介质浓度梯度。 nAChRs属于神经递质受体大家族，在人类已经确认了组成nAChR的16种不同亚单位，它们形成多种同源或异源性五聚体受体，具有不同的结构和药理学特性。该受体家族的主要功能是在神经肌肉接头处及中枢和外周神经系统内为神经递质Ach传递信号。胆碱能神经递质的受体主要分成两大类：毒蕈碱样受体（M）和烟碱样（N）受体。用不同的胆碱能递质激动剂和拮抗剂体外作用于原代培养的巨噬细胞，发现胆碱能递质的抗炎效应主要通过N样受体介导。在外周循环及组织中巨噬细胞、白细胞、内皮细胞及上皮细胞中可检测到能与α金环蛇毒素特异结合的N受体中α7亚单位（α7 nAChR）的表达；在神经系统，神经元及不同的神经胶质细胞中均有α7 nAChR表达，从而认为这些细胞是胆碱能抗炎作用的靶标。体内外实验证实，α7 nAChR是胆碱能递质抑制巨噬细胞释放TNFα所必需的受体，系胆碱能抗炎通路下调细胞因子合成的关键受体亚单位［6］。因此，开发靶向α7 nAChR的激动剂，用于抑制炎症性疾病中TNFα和其他致炎细胞因子释放具有重要意义。 2 胆碱能抗炎通路的作用机制 目前认为，胆碱能抗炎通路主要通过以下几个方面发挥作用：①抑制细胞因子、趋化因子的产生与释放；②阻断核因子（NF）κB活化；③