莫西沙星类似物合成及其体内外抗菌活性.docVIP

莫西沙星类似物合成及其体内外抗菌活性 　 作者：王菊仙 曹珏 李素杰 刘明亮 郭慧元 【摘要】 目的 合成具有良好抗菌活性的莫西沙星类似物。方法 以盐酸莫西沙星为原料，先与甲基乙烯酮发生加成反应生成N(3氧代1正丁基)莫西沙星(1)，接着经氧化并重排及中和反应得到N羟基莫西沙星(2)。测定化合物1和2的体内外抗菌活性。结果 1的体外活性与对照药莫西沙星基本相当，且优于2(Plt;0.05)；1和2对试验菌株所致小鼠系统感染均具有疗效，其中1的体内疗效与对照药莫西沙星基本相当(Pgt;0.05)，且优于2(Plt;0.05)。结论 在莫西沙星7位侧链的亚氨基上引入3氧代1正丁基后其活性基本保持，但引入羟基后其活性明显降低。 【关键词】 氟喹诺酮； 莫西沙星； 莫西沙星类似物； 合成； 体内、外抗菌活性 ABSTRACT Objective To synthesize moxifloxacin analogues which could have high in vivo antibacterial activity. Methods Treatment of moxifloxacin hydrochloride with methyl vinyl ketone provided N(3oxobutyl) moxifloxacin (1), which was converted to Nhydroxy moxifloxacin (2) via oxidation (Noxide), spontaneously rearrangement and neutralization. Antibacterial activity of 1 and 2 was evaluated and compared with moxifloxacin. Result The in vitro antibacterial activity against 50 Gramnegative and 110 Grampositive strains of 1 was comparable to moxifloxacin, but higher than 2 (Plt;0.05). The in vivo results showed 1 had as good internal protection as moxifloxacin (Pgt;0.05) against systemic infection model in mice, and higher than 2 (Plt;0.05). Conclusion Introduction of 3oxobutyl or hydroxyl into moxifloxacin resulted in comparable or decreasing antibacterial activities. KEY WORDS Fluoroquinolone; Moxifloxacin; Moxifloxacin analogues; Synthesis; In vitro and in vivo activity. 莫西沙星(moxifloxacin，MOFX)是德国Bayer公司1999年开发上市的第四代喹诺酮类抗菌药，它既保留了第三代喹诺酮抗革兰阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰阳性菌的活性，几乎没有光敏反应［1］。该公司已将莫西沙星在中国申请专利并获授权［2］，不能仿制。基于7(4羟基1哌嗪基)喹诺酮(如N羟基环丙沙星和N羟基诺氟沙星)对小鼠系统感染金葡菌IID 803和大肠埃希菌KC14的体内保护疗效明显优于相应的母药［3，4］以及N(3氧代1正丁基)8卤代莫西沙星类似物对小鼠系统感染金葡菌具有良好的体内保护疗效［2］，故我们在莫西沙星7位侧链的亚氨基上引入3氧代1正丁基或羟基，以期获得体内活性优于或相当于莫西沙星的类似物，为我国临床化疗提供一个广谱、高效、低光敏性的新氟喹诺酮类抗菌药。 文献报道［3，4］，7(4羟基1哌嗪基)喹诺酮的制备既可直接向7(1哌嗪基)喹诺酮的亚氨基上引入羟基(依次经与甲基乙烯酮加成、氧化并重排二步反应)，也可先向哌嗪的1位N原子上引入羟基(以1甲酰基哌嗪为原料，依次经与丙烯酸乙酯加成、氧化并重排和水解脱甲酰基等三步反应)得到1羟基哌嗪后再与7卤代喹诺酮母核缩合。本文参考前法，以莫西沙星［5］为原料，先与甲基乙烯酮发生加成反应生成N(3氧代1正丁基)莫西沙星(1)，接着经氧化并重排及中和反应得到N羟基莫西沙星(2)(合成路线见Fig.1)。其结构经1HNMR和ESIMS确