抗栓素粉针剂的制备及其在小鼠体内分布的的分析研究.pdf

摘 要 摘 要 抗栓素是中药木兰科植物八角茴香(1lliciumverumHook．厅』)中提取的有效成分 莽草酸的衍生物，药效学研究表踢抗栓素抗实验性血栓的形成和改善脑缺血造成的损 伤方面具有良好的作用，且对正常机体凝血系统无影响。关于抗栓素的已有研究表明 其具有良好的开发前景。 本课题在已有制剂学及药代动力学研究的基础上，通过对抗栓素在pH值O～5范 围内的稳定性进行系统研究，进一步明确了抗栓素的理化性质，并探讨了影响其稳定 性的因素及机理；选择适当的辅料。对抗栓素粉针剂的制备工艺进行筛选，建立了抗 栓索粉针剂的质量标准；考察了抗栓素在小鼠体内的组织分布行为，了解其在体内分 布的范围，对药物的安全性评价提供依据。 (1)在稳定性研究过程中，以抗栓素含量为指标，采用室温留样及加速实验的方 法测定了抗栓索在不同pH值条件下的稳定性。采用缓冲盐浓度外推法测定pH值3～5 条件下消除缓冲剂影响的水解速率常数，并绘制了此范围内的pH-水解速率曲线图， 比较缓冲剂浓度对其稳定性的影响。 (2)在抗栓索粉针剂的制剂工艺及质量标准研究中，以抗栓素的稳定性、渗透压 等为考察指标对粉针剂的pH值、辅料进行筛选，确定了粉针剂的pH值范围、缓冲盐 浓度，筛选出了pH调节剂、渗透压调节剂：采用紫外光谱法、薄层层析法对抗栓素 粉针剂中抗栓素进行定性鉴别；采用高效液相色谱法对抗栓素粉针剂中的抗栓素的含 量进行测定，确定含量的限度，研究包括测定条件的确定、标准曲线的建立、精密度、 重现性、稳定性、回收率等实验；结果表明空白无干扰，方法稳定、准确性高、特异 性强、重现性好，可以很好的控制药物的质量。对成品进行初步的稳定性考察，以抗 栓素含量、pH值、澄明度为考察指标，研究注射用抗栓素样品与生理盐水及5％葡萄 糖注射液配伍的稳定性。 (3)采用高效液相色谱法建立抗栓素在小鼠血浆及组织样品中含量测定的方法： 通过测定小鼠尾静脉注射抗栓素粉针剂后不同时间点血浆中及组织中抗栓素药物的 浓度，测得的数据采用DAS软件进行统计，计算并分析抗栓素在小鼠体内分布的行为。 实验结果表明： (1)pH值是影响抗栓素稳定性的重要因素。抗栓素在pH值0～5范围内极易分解， 随着溶液pH值降低，分解愈加严重，相同pH值的不同浓度缓冲盐溶液中，分解随缓 ! 苎篓茎墨笪型箜塑墨垒基垄尘曼签堕坌塑竺里塞 冲盐浓度增加而愈加严重。85℃、70℃的条件下，pH值为4时增加缓冲盐浓度对水 解速率有显著影响；55℃、40℃的条件下，pH值为3时增加缓冲盐浓度对水解速率 有显著影响。通过降解产物的分析推测，抗栓素在酸性条件下水解的机理有可能是： 抗栓素的环在酸性条件下水解开环成为莽草酸。 (2)采用确定的工艺制备了三批中试样品，结果表明工艺参数稳定，制备的粉针 剂符合要求。建立的质量标准，定性与定量的方法稳定，特异性强，重现性好，可以 较好的控制抗栓素粉针剂的质量。 (3)小鼠尾静脉给药抗栓素200 mg·kg。后，该药可很快在体内分布，大多数组 肝肠，说明该药物在体内分布较广，但主要在血液中，这可能与该药物对血液循 环系统作用有关：药物在心、肝、脾、肺、肾中的清除与血中的清除行为基本一致。 在胃、肠、肌肉、脂肪中的消除行为基本一致，但与血中的消除存在一定差异，在90 min出现一个峰，药物可能在这些组织中存在一定的蓄积．但最终可以消除：给药后 20 min后，大部分组织中药物浓度大幅下降，说明药物代谢较快，可能是转化为代谢 产物。 通过实验研究表明：抗栓素粉针剂制各工艺稳定，制备的粉针剂符合要求；定性 与定量方法稳定，特异性强，重现性好，可以很好的控制制剂的质量；药物的稳定性 好，与生理盐水及5％葡萄糖注射液配伍后8小时内稳定：抗栓素在小鼠体内分布广 泛，主要分布在血液中，在胃、肠、肌肉、脂肪等组织中可能会有一定蓄积，临床用 药时应注意进行血药浓度监测。 主题词：抗栓素、粉针剂、制各工艺、质量标准、组织分布 ABSTRSCT ABSTRACT thederivateofshikimicacidwhichisextractedin Kangshuansu(ISA)is