计算机辅助全新药物分子设计方法的分析研究.pdfVIP

摘 要 摘 要 novo 全新药物设汁(de drugdesign)，一一种根据受体分子结合位点的几何 形状和化学特征，直接借助计算机自动设计出与其形状和性质相匹配的全新结 构分子的方法，与分子对接(docking)合称为商接药物设计方法，都属于摹于 结构的药物设计方法的范畴。不同的是，分子对接采用的已有的数据库分子与 靶酶分子进行相戍得匹配和评价，在对接过程中分子的化学结构始终保持不变。 面全新药物设计更注重于全新的概念，根据靶点活性位点的特征利用特定基本 构建单元生成配体分子，因此所产生的配体分子可能是未知、全新结构。构造 的新分子具有能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物。 为此，我们采用现有计算机软件编程技术，独立自主的开发了一套全新药物设 计软件，将其应用于新型抗真菌药物研究中去，进行对羊毛甾醇14a去甲基化 酶三维结构的全新设计。 本课题在全新药物设计主要完成了三个方面的工作。1、构建了药物设计的 虚拟片断组合库；2、开发完成交互式全新药物设计软件系统：3、采用拉伸动力 学(SMD)对14a去甲基化酶进行底物进出通道的深入研究。 1．药物设计虚拟片断组合库的设计及构建 采用片断构建分子的方法通过使用片断数据库中的片断生成分子，并且生 成分子与生物重要受体的关键区域有较强的结合。这一个方法成功的关键在于 本身方法的可靠性以及片断库的合理性两个方面。特别在新药合理设计方面． 片断数据库扮演着重要的角色。片断库设计是一项困难而重要的项目，尤其对 利用片断进行配体构建的全新药物设计来说。为此，我们针对MDDR数据库进 行分析，因为它包含了大量具有药物治疗作用的化合物。我们仔细研究了药物 分子的共同结构特征，提取其中的重要结构信息，以此建立三个片断数据库：骨 架片断库，药效基团库．连接片断库。基本骨架库为现有的成药化和物库中出 现频率较高的环节结构，其中设计分子的骨架作用，共有片断13，574个。药效基 团库为现有成药化合物的高出现率药效团，用于购建新分子的药效团，共收集 片断34，244个。连接片断库选取了药物中常见的连接子，利用这些连接子来保证 设计的分子结构完整性。库中含有8，051个片断。 2．交互式全新药物设计系统的设计和开发 采用C++高级程序语言。通过面向对象的设计方法，开发一套基于Windows 操作系统图形化的全新药物设计系统(InterD2)。采用网格分析方法，探测靶 酶活性位点区中各重要分子力场分布情况，并标记靶酶上关键的结合位点区域。 搜寻药效基团库，在靶酶活性位点重要分子力场区上对接药效基团，并评价作 用强弱。然后利用基本骨架库和连接片断库连接对接后的药效基团，从面生成 摘 要 完整的分予。最后对￡扛成的分子进行多种打分评价，结合PMF打分、经验打分 和能量打分对设计分子进行初筛，同时也结合类药5原则，对分子的类药性三兰fi 初步的考察。在预实验中，我们利用此程序对羊毛甾醇140去甲基化酶进行扣制 荆设计，成功的设计出与现有的抑制剂结构1‘分相似的分子，从而一定程度上 证明了本程序的可行性和实用性。 3．14 a去甲基化酶底物进出通道拉伸动力学研究 的首选靶酶。由于此靶酶的活性位点位于酶的内部，抑制剂或底物要与靶酶作 用，就必须通过底物通道到达活性位点，才能与靶酶作用。所以底物通道上残 基与抑制剂的作用，相当程度上影响了抑制剂的选择性和活性大小。由于其 三维晶体结构尚未报道，而大多数模建结构模板都是基于肺炎分支杆菌的甾 醇140去甲基化酶，所以我们直接针对此酶进行拉伸动力学模拟，模拟了氟康唑 从14口去甲基化酶中脱离过程，初步判定了酶的两条通道中通道1是此酶的底物 进出通道，并发现～些与现有实验相符合的重要作用的残基。同时发现了几个 尚未被实验所证实的重要残基的存在。 关键词：全新药物设计，分子动力学，片断数据库．抗真菌药，细胞色素P450 晶体结构，羊毛甾醇14d去甲基化酶，先导设计，抗真菌活性 ABSTRACT Abstract Derloo isamolecular to site drugdesign designmethod，accor