替米沙坦人体药动学及体外吸收机制的的分析研究.pdfVIP

缩写字母表 摘要 抗剂。TMS选择性地阻断肾素一醛固酮系统末端的受体水平，从而阻断血管紧张素II (AgII)的血管收缩和醛固酮的分泌作用，但不与其他受体尤其是心血管受体或离 子通道结合或抑制作用。TMS在有效平稳降压的同时，具有保护心脏、肾脏等靶器 官，治疗心力衰竭，逆转心肌肥厚，干咳和血管神经性水肿等副作用轻微等诸多优点。 TMS作用持久，疗效确切，副作用小，临床广泛应用于抗高血压的治疗。本课题考 察了1MS在中国健康男性志愿者中的药动学特征，并对其吸收机制进行了初步研究。 课题的第一部分建立了高效液相．荧光检测法(HPLC．Flu)测定人血浆中TMS 浓度的方法，以萘普生为内标(I．S)，血浆用液．液萃取进行处理。色谱柱：Kromasil C8(150nh-nx4．61Tim，5 (50：50，v／v)；流速：1．2mL／min；荧光激发波长305nlTl，发射波长365nnl。血浆 min和 内源性杂质对样品的测定没有干扰。I．s和TMS的色谱保留时间分别为4．09 5．45 rain，整个色谱分析过程时间为7min。TMS在O．5～1000rig／mE范围内线性良好， 最低定量浓度(LLOQ)为0．5ng／mL。TMS日内和曰间的RSD均小于7％，样品多 次冻融及提取后24h内稳定性良好。该法快速、灵敏、准确，可用于TMS药动学的 研究。 课题的第二部分考察了中国健康男性志愿者单剂量口服TMS片80mg和160mg 药动学特征。血样采用第一部分建立的HPLC-Flu测定。结果显示，80 mg组tm。为 为(12103士13971)h·ng／mLJ 随剂量的变化而变化。C。。和AUC的增加比例大于剂量增加的比例，具有非线性药 动学特征。另外，TMS个体间药动学差异大，故建议I}缶床个体化给药。 课题第三部分建立了Caco．2细胞模型，用于TMS体外吸收机制的研究。通过光 和紧密连接进行了评估，结果显示Caco．2细胞生长形态良好，并形成了完整致密的 Q·cm2，LY 单细胞层。经培养21天后，其TEER值大于3202小时通透量小于1％。 表明该细胞模型基本满足实验要求，可进行TMS转运试验。 课题第四部分以Caco一2细胞为模型，对TMS体外吸收机制进行研究。研究结果 表明，TMS在Caco一2细胞中的转运存在外排作用，并且外排作用随着浓度的增加趋 2 步解释了TMS生物利用度低，个体差异大的原因，并为临床合理用药提供依据。 关键词：替米沙坦； 高效液相色谱法； 药代动力学； Caeo一2细胞；P糖蛋A 吸收； aIloralactive II Telmisartan(TMS)isnonpeptideangiotensinreceptor(ATI) usedin treatmentof hasbeen to antagonistwidely the hypertension．TMSdeveloped and the oftherennin blockATt specificallyselectively receptor angiotensinsystemby II are fortheeffectsthatinclude fromit，which angiotensin responsible displacing of andreleaseof vasoconstriction，sti