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PPARγ——中枢神经系统损伤治疗新靶点 　【关键词】 过氧化物酶增殖物激活受体γ; 中枢神经系统损伤; 神经保护 过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子，为核受体超家族中的成员之一。1990年Isseman等首次发现其存在于脂肪细胞的分化调控通路中，故又称为脂激活转录因子〔1〕。PPARγ具有多种生物学效应，是体内糖、脂代谢的关键调节因子，对细胞生长、分化及凋亡具有重要影响，且与炎症、心血管疾病、糖尿病及肿瘤等多种疾病密切相关。PPARγ的激活对缺血性脑血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)等疾病具有潜在的保护作用而成为研究热点。 　　1 PPARγ的结构、配体及靶基因的关系 　　人类PPARγ基因位于染色体3p25，全长gt;100 kb，有9个外显子，由479个氨基酸组成，与PPARα、PPARβ一样，它由4个功能结构域和6个结构区A～F组成。①氨基端结构域，由A/B结构区形成，丝裂素原激活蛋白激酶(MAPK)可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基，抑制PPARγ的活性。②DNA结合区(DBD)，由C结构区形成，通过此结构域PPARγ与DNA上相应的反应元件结合而调节基因转录。③ 转录活性调节结构域，由D结构区形成，许多核因子与此结构域结合后可影响PPARγ的活性。④配基结合区(LBD)，由E/F结构区形成，该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用。PPARγ mRNA分为4种亚型，由于启动子和剪切方式的不同，编码两种蛋白质，其中PPARγ1 mRNA、PPARγ3 mRNA、PPARγ4 mRNA翻译的蛋白相同，而PPARγ2 mRNA翻译的蛋白N末端比前者多30个氨基酸残基〔2〕。 　　PPARγ的配体可分为内源性和外源性配体两大类。外源性配体类型包括胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物如匹格列酮、环格列酮、曲格列酮及罗格列酮等，此类配体与PPARγ亲和力很高，目前主要用于临床2型糖尿病(T2DM)的治疗;而含有酪氨酸结构的药物如GW1929、GW7845等，苯乙酸的衍生物L796449及某些非甾体类抗炎药物如布洛芬等，则为较弱的PPARγ配体。内源性配体主要为系列前列腺素衍生的代谢产物，以15脱氧前列腺素J2(15dPGJ2)的研究最多。PPARγ与维甲酸受体X(RXR)形成异源二聚体，PPARγ被配体激活后PPAR/RXR二聚体构象发生改变，并与靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合，从而调节靶基因的转录表达〔3〕。 　　2 PPARγ的生理功能 　　PPARγ激动剂能减少TNFα和瘦素的生成，增加外周组织对胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗(IR);PPARγ还可促进磷脂酰肌醇Ⅲ激酶基因的表达，抑制丙酮酸脱氢酶激酶Ⅳ基因表达，从而改善糖代谢;PPARγ能正向调节脂肪细胞分化且参与脂代谢相关基因的表达调控，从而在脂质代谢、脂肪存储释放、维持机体能量平衡方面起正向调节作用;PPARγ可抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制动脉粥样硬化(AS)的形成;此外PPARγ还能抑制癌细胞分化、形成，抑制肝脏炎症和纤维化，防止肾小球硬化等。 　　3 PPARγ在中枢神经系统中的分布 　　在鼠类胚胎发育时期的中枢神经系统，PPARγ在E13.5期出现表达，且表达水平较高，尤其在后脑，但维持时间短暂，在E15.5期就接近成鼠水平〔4〕。Moreno等〔5〕利用免疫组织化学方法研究了PPARγ在成年大鼠中枢神经系统各脑区的表达情况。在端脑，PPARγ在梨状皮层、嗅结及基底神经结呈高表达，在新大脑皮层的前部及海马的齿状回呈中度表达，在中隔及海马的CA1、CA3呈低表达。在间脑，PPARγ在丘脑的菱形神经核、中央神经核、丘脑束旁核呈高表达，在丘脑的其余部位及丘脑下部呈低表达。在中脑，PPARγ在上丘及被盖核的红核、黑质呈中度表达，在被盖核的动眼神经呈低表达。在菱脑，PPARγ在网状结构、大脑皮层的星形细胞呈高度表达，在蜗神经核、前庭外侧核、深部小脑核、大脑皮层的篮状细胞、戈尔吉细胞呈中度表达，在三叉神经、面神经呈低表达。在脊髓，PPARγ在Lamina Ⅱ和Ⅸ呈中度表达，在Lamina V和中央颈外侧核呈低表达。Cullingford〔6〕等研究进一步表明，PPARγ在不同神经细胞表达情况也不同，在原代培养的小鼠皮层星形胶质细胞中高表达，而在脑脊膜成纤维细胞、颗粒神经元中低表达。 　　4 PPARγ在中枢神经系统损伤中的作用 　　研究表明，PPARγ能抑制细胞因子、黏附分子和金属蛋白酶而抑制炎性细胞从外周进入中枢〔7〕，能通过抑制NFκB、JAKSTAT信号通路的活性而抑制中枢神经系统损伤中的炎症和氧化应激〔8〕。PPARγ激动剂15dPGJ2能抑制