PPARγ激动剂罗格列酮对大鼠心肌缺血－再灌注心律失常影响.docVIP

PPARγ激动剂罗格列酮对大鼠心肌缺血－再灌注心律失常影响 　 作者：马跃东 廖新学 唐安丽, 张学娇 吴敬国, 冯冲 【摘要】 【目的】 探讨PPARγ激动剂对大鼠心肌缺血－再灌注心律失常的影响及相关机制。【方法】 将雄性SD大鼠60只随机分成假手术(Sham)组、缺血再灌注（I／R ）组、缺血再灌注+罗格列酮（I／R + Ros）组、缺血再灌注+罗格列酮+缓激肽B2受体拮抗剂HOE140（I／R+Ros+ HOE140）组，每组15只。麻醉大鼠后，结扎大鼠冠状动脉前降支根部30 min,再灌注40 min，观察缺血再灌注前后心律失常发生情况，检测心肌组织丙二醛 (MDA) 、超氧化物歧化酶(SOD) 、总一氧化氮合酶（tNOS）、还原型一氧化氮合酶（eNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和一氧化氮(NO)水平。【结果】 罗格列酮预处理组的大鼠恶性室性心律失常的发生时间(13 min)，持续时间(14.37 s)，室性早搏的发生次数（47次）和心律失常评分等指标均得到改善(Plt; 0.05 )；提前应用Hoe140可部分或全部阻断缺血－再灌注时罗格列酮的抗心律失常作用(Plt; 0.05 ); I／R + Ros 组与I／R组相比心肌组织eNOS、NO、和SOD活性水平明显提高，而iNOS活性和MDA水平显著下降(Plt; 0.05 )；HOE140可阻断此作用(Plt; 0.05)。【结论】 PPARγ激动剂罗格列酮有抗大鼠心肌缺血再灌注心律失常作用，这可能是通过缓激肽－一氧化氮途径实现的。 【关键词】 过氧化物酶体增殖物激活受体γ； 罗格列酮； 缺血再灌注心律失常； 缓激肽 近年来,随着冠心病治疗的进展,溶栓和冠状动脉成形术等措施可使阻塞的冠状动脉实现再通,从而挽救濒临死亡的心肌组织。但随后人们却发现在心肌组织血流恢复后反而出现了组织细胞损伤加重的病理状态,即再灌注损伤（ischemia-reperfusion,I/R），引起心肌功能障碍及心律失常的发生。研究心肌再灌注损伤的发生机制,寻找防治方法是当前亟待解决的难题。研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor，PPARγ)激动剂噻唑烷二酮类药物(thiazplidionedine，TZDs)能够缩小心肌缺血再灌注后心肌梗死面积，改善心脏功能[1]。但其机制尚未完全清楚，有人认为与肾素-血管紧张素-醛固酮(rennin- angiotensin- aldosterone，RAS)系统有关[2]。而RAS系统与缓激肽关系密切，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）的很多作用就是通过缓激肽途径实现[3]。缓激肽，特别是心肌局部缓激肽，与心肌缺血再灌注损伤又有着密切的关系[4]。有关PPARγ激动剂TZDs对缺血再灌注心肌心律失常的影响，以及该影响与心肌局部缓激肽系统的关系，尚未见报道。本研究旨在观察PPARγ激动剂罗格列酮对大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影响。 1 材料和方法 1.1 实验分组及处理 选择体质量220～250 g的雄性SD大鼠60只(中山大学实验动物中心提供)，按质量编号后随机分为假手术(Sham)组,缺血再灌注(I／R)组, 缺血再灌注+罗格列酮（I／R + Ros）组、缺血再灌注+罗格列酮+缓激肽B2受体拮抗剂HOE140（I／R+Ros+ HOE140）组，每组15只，各组最终进入统计的大鼠数分别为10、10、13、11只。根据文献[2]：I／R+Ros组和I／R+Ros+HOE140组，罗格列酮3 mg/(kg·d)，溶于2 mL生理盐水中，术前灌胃2周；Sham组和I／R组，用等量生理盐水灌胃。HOE-140（购自美国sigma公司）按10 μg/kg于缺血再灌注前30 min静脉注射。罗格列酮(商品名：文迪雅，每片4 mg)由葛兰素史克公司提供。 1.2 动物模型制作 以3%戊巴比妥 (0.015 mL／g)腹腔麻醉，气管插管，小动物呼吸机辅助呼吸；开胸暴露心脏，I／R组、 I／R+Ros组和I／R+Ros+HOE-140组以7-0线在左冠状动脉前降支根部穿线，在前降支上垫一棉线一同结扎，缺血30 min后，剪断结扎线再灌注40 min。Sham组仅在左前降支下穿线不结扎，旷置70 min。 1.3 心律失常相关指标记录 大鼠麻醉后，制作动物模型，同时应用BL－410多道生理仪记录仪描记Ⅱ导联心电图，记录心率、室性早搏（PVC）次数、室速（VF）、室颤（VT）发生时间和持续时间等指标。心律失常分析遵守Lambeth 规则[5]。心律失常评分标准参考Curtis 等[6]标准