TRAIL及其受体在肿瘤细胞凋亡机制中作用探究进展.doc

TRAIL及其受体在肿瘤细胞凋亡机制中作用探究进展 　【摘要】 TRAIL及其受体近几年在体内外实验中均显示出良好的抗肿瘤效应，且对正常组织细胞无毒性。本文对TRAIL及其受体结构、功能、凋亡通路以及调控进行综述，TRAIL治疗对肿瘤细胞具有选择性诱导凋亡作用，而对正常细胞无毒副作用，并且与其他治疗有相互协同作用，TRAIL及其受体有良好的诱导肿瘤细胞凋亡作用，在肿瘤治疗方面有重要价值。TRAIL的深入研究将使TRAIL的治疗前景更为光明。 【关键词】 TRAIL·肿瘤治疗·细胞凋亡·调控 　　TNF相关的凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL）也称之为Apo2配体(Apo2 lignd)，是一种TNF基因超家族成员。体内外实验均能靶向性地导致肿瘤细胞凋亡，而不会影响正常细胞的生长分化。传统的化学治疗、放射治疗以及其他治疗方法能使TRAIL抵抗细胞和肿瘤细胞凋亡。 1　TRAIL及其受体结构 　　人类TRAIL蛋白有281个氨基酸编码，其基因定位于3q26。TRAIL属于Ⅱ型跨膜蛋白质，其受体结合域羧基端突出细胞外。受体有5个，包括死亡受体4（death receptor 4, DR4）、DR5、诱骗受体1（decoy receptor 1，DcR1）、DcR2和可溶性受体（ostroprotegerin，OPG）。DR4和DR5有一个胞质死亡区域，能通过细胞膜传递TRAIL凋亡诱导活性，其他3个受体则没有功能性的死亡区域，因此它们也许与DcR3同属于诱骗受体［１］，与DR4和DR5竞争。OPG虽与TRAIL相关，但与TRAIL其他4个受体相比对TRAIL亲和力较弱。 2　TRAIL的凋亡通路 　　细胞凋亡的发生有2个主要通路。第1个通路是指胞外或胞质通路。胞外凋亡通路通过被FasL (CD95L)和TRAIL激活胞膜TNF受体超家族成员受体启动［２］。随之形成Fas分子相关蛋白（Fas-assotiated death dormain, FADD）,促进半胱氨酸蛋白酶8（caspase 8）和caspase 10酶原激活，形成死亡诱导信号复合物（death inducing signaling complex, DISC）。caspase 8激活导致细胞凋亡。第2个通路是胞内或线粒体通路，受Bcl-2蛋白家族中促凋亡因子（如Bax、Bak、Bok、Bid、Bim、Bad、Puma、Noxa等）和抗凋亡因子（包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、 Bcl-W、Bfl-1、Bcl-B等）相互作用调控［３］。促凋亡成员能使线粒体通透性增加，释放出可溶性分子如细胞色素c和Smac/DIABLO到胞质中。细胞色素c刺激凋亡复合体形成（凋亡蛋白酶激活因子1、dATP、细胞色素c和caspase9），激活caspase9，随之激活caspases 3、6和7。Smac/DIABLO与凋亡抑制蛋白（inhabitor of apoptosis protein, IAP）分子特异性结合，解除凋亡抑制因子对caspase的阻碍作用，激活各级caspase引起级联反应，从而促进凋亡发生。 　　细胞凋亡还有一个通路越来越受到人们的关注。c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase , JNK）是丝裂原激活的蛋白激酶家族中转导并调控细胞凋亡信号的重要信号通路。活化的JNK可以与转录因子c-Jun和ATF-2的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化，以同二聚体或异二聚体的形式和许多基因启动子上的AP-1及AP-1样位点结合，激活转录因子AP-1，促进FasL表达增强，促进细胞凋亡。另一途径是通过磷酸化Bcl-2和Bcl-xL促进线粒体释放细胞色素C，从而激活caspase级联反应，导致细胞凋亡。JNK在细胞凋亡中的作用具有复杂性、多样性。JNK的激活在某些细胞中促进细胞凋亡，而在有些细胞中却促进细胞存活［4］。 3　TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的调控 　　TRAIL治疗肿瘤不伤及正常细胞。传统抗癌治疗包括化学治疗和放射治疗，主要是通过胞内凋亡通路刺激凋亡，而这样的治疗会因凋亡缺陷使肿瘤产生凋亡抵抗［５］。其中大部分肿瘤凋亡抵抗主要机制是由于p53的失活。而胞外凋亡通路不依赖p53, 通过胞外凋亡通路的肿瘤治疗较传统肿瘤治疗有更大潜力。包括促凋亡受体、Bcl-2家族蛋白抑制剂、caspase调节因子和IAP抑制剂。 　　刺激促凋亡受体DR4和DR5的可溶性人重组TRAIL和DR4-或DR5-特异性选择mAbs有着强大的抗肿瘤活性，而对正常细胞的毒性很小，如正在应用lexatumumab、apomab、mapatumumab、rit