6第六章还原和氧化-205.ppt

Review:开环在药物合成的主要应用特征 i) 在开环反应产物中，被断裂的化学键每一端原子上都带有官能团；用于合成双官能团分子，其双官能团被几个其他的原子隔开。 进一步用于合成杂环。 ii) 在一个双环或多环分子中，断裂被两个环所共用的化学键，可形成中等或大环的分子，而这些中环和大环分子则很难用其他方法来制备。 用途独特！ 第六章 还原和氧化 Chapter 6. Reduction and oxidation 2015,11,15 还原反应 1 催化氢化反应 2 金属氢化物还原 3 电子转移反应 4 特殊官能团的还原 5 碳-杂原子键的还原断裂 6 环氧化物的还原开环 7 α,β-不饱和羰基化合物的还原 8 共轭二烯的还原 9 芳香和杂芳香化合物的还原 1 催化氢化反应 1.1 非均相催化反应 温度和压力：1-4 atom 催化剂：雷尼镍、铂[通常是通过使用PtO2-亚当(Adams)催化剂在催化氢化时就地而产生]、或是附着在载体上的钯或铑，载体是用来降低催化剂活性，可是碳、硫酸钡或碳酸钙。 ?表8.1 催化氢化的产物 非均相催化反应的特点 溶剂也可以影响到催化剂的活性： 从中性的非极性溶剂如环己烷到极性的酸性溶剂如乙酸，催化剂的活性将会依次递增。 非均相催化剂氢化可导致底物异构化。 Examples（old） 罗格列酮 (Rosiglitazone)直线式合成最后一步 吡格列酮 (Pioglitazone) 直线式合成最后一步 Example （old） 非典型安定药利培酮(Risperidone)中间体的合成 Example （old） 美容药：非那甾胺 (Finasteride)中间体的合成 (4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-hexadecahydro-4a,6a-dimethyl-2-oxo-1H-indeno[5,4-f]quinoline-7-carboxylic acid 1.2 均相催化反应 利用均相催化剂可使异构化程度降低至最少，例如使用三(三苯基膦基)-氯化铑。 因为和在非均相反应中的对应物相比，中间体络合物不大易容易发生重排。 均相催化反应的特点 均相催化剂不容易从反应混和物中被分离， 可用聚合物-键合的类似物兼有容易分离除去和形成产物具有高纯度的双重特点： 1.3 转移催化氢化反应 在这种方法中，氢的来源不是氢元素本身，而是一种在催化剂的作用下可能发生的脱氢化作用的化合物。因此，氢原子从供体转移给催化剂，然后再传递给要被还原的底物。 氢供体的种类 氢的供体可以是有机化合物(如：环己烯、2-丙醇或甲酸)或者无机化合物(如：肼或硼氢化钠)，而催化剂可以是非均相或是均相的。 比较更传统的技术而言，该方法明显的优点就是不使用气态氢，避免附带危险。 2 金属氢化物还原反应 某些金属氢化物是氢负离子(H-)合成子的合成等价物，因而是优先和缺电子中心发生反应的强效还原性试剂。然而，碱性更强的氢化物(例如：NaH和CaH2)却不是还原剂。 在市场上容易买到的多种氢化物还原剂(见表8.2)中，有一些与水发生剧烈反应、与醇作用很容易发生反应，因此，该类反应必须在无水醚类或烃类溶剂中操作进行。对于每一种试剂所使用的最常见的溶剂也列在表8.2中 。 表2 用于金属氢化物还原的溶剂 表3 金属氢化物还原的产物 Example鲁比前列酮中间体的合成 各种还原反应的选择性应用： LiAlH4、RED-AL?和AlH3 LiAlH4、RED-AL?和AlH3是非选择性的试剂。只有在α, β-不饱和羰基化合物的情况下AlH3才优于LiAlH4。事实上，选择性更强的试剂DIBAL-H也许是一种更好的选择。 RED-AL?和 LiAlH4比较具有如下的优点：i) 在潮湿空气中不会着火，且在干燥的空气中能稳定存在，ii) 高达200℃时，该化合物具有热力学稳定性，iii) 很容易溶于芳香性烃类溶剂。氰基硼氢化钠则是一种具有高度选择性的还原试剂：如，它甚至可在醛的存在下用于还原一级卤代烃。 溶剂影响反应选择 硼氢化钠在二甘醇二甲醚溶液中是一个非常温和的试剂，它能还原醛而不能还原酮。这种选择性也可通过使用三乙酸基硼氢化锂作为还原剂来实现。氯化铈(III)的作用是增加甲醇的酸性，结果则是促进具有更高选择性的物种形成，其结构式为[BHx(OMe)(4-x)]-。 为得到预期选择性，选择试剂、溶剂和反应条件极为重要。不断引入一些选择性的新结构的氢化物，包括那些可用于不对称合成的铝锂氢化物。 Example 抗心绞痛药: 伊伐布雷定(Ivabradine)中间体合成 法国施维亚(Servier)公司：Procoralan? (2005) (Z)-3-(2-bromo