2014年FDA新药生物利用度与生物等效性试验指导原则更新要点.docx

2014年FDA新药生物利用度和生物等效性试验指导原则更新要点　　美国FDA在2013 年12 月发布的《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），以及2014年 3 月发布的《新药（IND/NDA）进行生物利用度和生物等效性研究的指导原则》（草案），（下文简称《新药 BA/BE 指导原则》）。标志着对新药 BA/BE 研究和以药代动力学方法进行仿制药 BE 研究分别颁布了各自相应的指导原则。　　《新药 BA/BE 指导原则》更新并替代了 2003版BA/BE 指导原则中有关新药申请及其补充申请中涉及的 BA/BE 研究的内容，但不包含仿制药 BE研究和生物制品上市申请（biologicslicense applications，BLA）的相关内容。《新药BA/BE 指导原则》也不包含考察进食对 BA/BE 的影响的相关内容，这部分内容须参照 FDA2002 年 12 月颁布的《饮食对生物利用度的影响以及餐后生物等效性》指导原则（下文简称food-BA fed-BE 指导原则）。需要进行说明的是，虽然美国的相关法规中没有对新药进行BA/BE 研究的明确要求，但有时新药进行 BA/BE 研究可以支持其安全性和有效性评价，所以新药BA /BE 研究结果的解释需要更多地考虑其临床有效性和安全性。为了便于读者理解，《新药 BA/BE指导原则》将 2 个或多个制剂的相对生物利用度研究称为新药的生物等效性研究。　　与 2003 版 BA/BE 指导原则相比，《新药BA/BE 指导原则》在多个方面进行了更新和扩充。主要更新要点依次为：　　①扩展了对缓释制剂（extendedrelease，ER）部分的要求。　　②增加了对合并用药/复方制剂的要求。　　③增加了含酒精饮料对非常释制剂（modified release，MR）影响的考察要求。　　④增加了对内源性物质的有关要求。　　⑤增加了对高变异药物的要求。　　⑥明确了需要进行多次给药（multipledose，MD）稳态 BA 研究的情况。　　⑦详细归纳了涉及支持豁免 BA/BE 研究的体外研究方法。　　⑧其他技术细节的优化以及使表述更清晰的说明性变更。　　1. ER 制剂 BA /BE 研究的相关要求　　ER制剂进行 BA /BE 研究的主要目的是评价药物是否体现了缓释特征、是否存在突释现象、以及用药达稳态时是否与已上市的常释/缓释制剂等效。FDA 要求第 1 个 ER 制剂按照 NDA 进行新药申请，对此，申办者只能选择常释制剂（immediaterelease，IR）作为参比制剂，而 ER 制剂与 IR 制剂药时曲线常常会不一致（例如Tmax不同），此时仅通过Cmax和 AUC 不足以评价 ER 和 IR 制剂是否生物等效，往往需要追加临床试验以证实这种不一致是否影响其有效性和安全性。FDA 建议依照本指导原则和food-BA fed-BE 指导原则提交新药上市申请的资料，不同情况下的具体要求如下：　　新的 ER 制剂与已上市的 IR 制剂作对比　　①药物在治疗剂量范围内呈线性药动学特征，须提供在公共的最小给药间隔时间内（leastcommontimeinterval），分别空腹给予 ER 单剂最高规格和 IR 相同给药总量后两制剂的BA/BE 评价结果。例如：ER 制剂，规格 150mg，qd；IR 制剂，规格 50 mg，tid，或 IR 制剂，规格 75mg，bid 作为参比制剂。试验设计可以将 ER 单次给药（150mg）与 IR 多次给药（50 mg，tid，或 75mg，bid）作对比，公共的最小给药间隔时间为 24 h。若最高规格存在安全性风险，可采用略低的规格。　　②药物在治疗剂量范围内呈非线性药动学特征，须提供在 ER 制剂给药间隔时间内，最高规格和最低规格 ER 制剂单次给药与相应IR 制剂的对比结果。如果不能据上述试验推断出中间规格 ER 制剂的生物利用度，则还应在 ER 制剂给药间隔时间内进行空腹、中间规格 ER 制剂与相应 IR 制剂的对比研究。　　③ ER 制剂各规格间处方比例不同时，应在空腹、单剂给药条件下进行规格等效性评价（dosagestrength equivalence assessment），或制剂规格比例性研究（dosage strengthproportionality study）。举例说明，若 ER 制剂有 3 个规格，分别为 10，25，50 mg，可采用 5 ×10 mg，2 ×25 mg和 1 ×50 mg 进行规格等效性评价；采用 1 × 10mg，1 ×25 mg和 1 × 50 mg 进行制剂规格比例性研究。　　④应采用 ER 制剂的最高规格进行单剂给药、食物对 BA的影响的研究，详见food-BA fed