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三邻甲苯磷酸酯诱导的迟发性神经 病中自噬功能的变化 山东大学 宋福永 谢克勤 2012-8 1 主要内容 1. 前言 2. 材料与方法 3. 结果 4. 讨论与结论 2 1. 前言  有机磷化合物是一类用途广泛的工业品，广泛用作农药、 增塑剂、阻燃剂、润滑剂以及战争毒剂。  有机磷化合物除可抑制胆碱酯酶引起急性中毒外，还能 在人体和敏感动物诱发一种迟发性神经病，即有机磷化 合物诱导的迟发性神经病（organophosphate induced delayed neuropathy, OPIDN）。 3  目前OPIDN病例绝大多数是有机磷农药急性中毒的获救 者。尽管我国自2007年1月1 日起全面禁止了甲胺磷、对 硫磷等5种剧毒、高毒农药在农业上的使用，但是敌敌畏 、乐果等有机磷农药的应用仍然非常广泛，因此农药中 毒引起的OPIDN病例并不少见。  根据WHO等的资料，全球每年农药中毒病例在300万人 以上，死亡人数约37万人，其中70%为有机磷农药中毒 ，主要发生在中国、印度和东南亚地区。 4 OPIDN有关学说 1. 神经毒靶酯酶（NTE）学说：Johnson认为OPIDN的发生 与NTE活性抑制有关。 2. 钙-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ (Ca/CaM kinase Ⅱ)学 说1990年，Abou-donia提出OPIDN的发生可能与Ca/CaM kinase Ⅱ介导的神经元细胞骨架异常磷酸化有关。  然而支持上述两种学说的相关研究只是表明NTE和 Ca/CaM kinase Ⅱ与OPIDN之间存在相关性，而它们之 间的因果关系始终没有确立。同时诸多反面证据不支 持上述两种学说。 5  尽管人们认识OPIDN病已经超过100年，然而到目前为止 OPIDN的机制没有真正阐明，缺乏有效的临床治疗措施， 预后不理想。  因此，尽快阐明OPIDN的分子机制，以此指导OPIDN的防 治具有重大的理论意义和现实意义。 6 OPIDN病理特点  鉴于OPIDN、正已烷等多种中毒性神经病轴突中均出现NF 、线粒体和囊泡等变性堆积的现象，我们推测这类中毒 性神经病神经元内可能存在蛋白降解机制的异常。 细胞内的蛋白降解机制-自噬  自噬是细胞消除异常蛋白的主要途径，负责大多数长寿 命蛋白和细胞器的消化。因此在OPIDN中它的作用应该 首先被考虑 。 8  正常情况下，受TOR (target of rapamycin）、I型磷脂 酰肌醇三磷酸激酶 (Class I PI3K)、Ⅲ型磷脂酰肌醇三 磷酸激酶 (Class Ⅲ PI3K) 等上游信号调控，20余种自 噬相关基因（autophagy-related gene，ATG）所编码的 蛋白参与自噬体的诱导、形成和融合过程，自噬活性维 持在一个基础水平 (L