药剂学课件16.ppt

第十六章 固体分散体的制备技术 第一节 概 述 固体分散技术是指将药物均匀分散在另一固体载体中的新技术。 研究固体分散技术的意义是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。 药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 若载体材料为水溶性的 ，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。 特点 可以将难溶性药物高度分散于固体载体中；大大提高药物的溶出速率，从而提高药物的口服吸收和生物利用度； 可用于油性药物的固体化； 难溶性药物采用水溶性载体材料，可达到速释的目的。若采用难溶性或肠溶性载体材料，则可达到缓释和肠溶的目的。 载药量小，不适于剂量较大的难溶性药物； 物理稳定性较差，存在老化的现象； 生产过程往往在高温或需要大量使用有机溶剂，操作条件比较复杂，工业化生产较困难。 第二节 载体材料 载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、具有适宜的理化性质、廉价易得。 常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。 （一）水溶性载体材料 常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．有机酸类 4．表面活性剂类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物 1．聚乙二醇类 具有良好的水溶性（1∶2～1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。 最常用的PEG4000和PEG6000。它们的熔点低，毒性较小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。 2．聚维酮类 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。 PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。 3．有机酸类 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。 本类不适用于对酸敏感的药物。 4．表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是熔点较低，且可溶于多种有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。 常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。 5．糖类与多元醇类 糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 它们的特点是水溶性强，但熔点较高，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。 6．纤维素衍生物 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。 （二）难溶性载体材料 1．纤维素 2．聚丙烯酸树脂类 3．其他类 1．纤维素类 常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是理想的不溶性载体材料。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。 2．聚丙烯酸树脂类 此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。 3. 其他类 常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。 这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。 （三）肠溶性载体材料 1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 1.纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有