流感病毒RNA聚合酶PA亚基潜在抗流感药物靶点-国家药物筛选中心.PDF

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１５Ｍａｒ；３１（３）：２９７～３０２ ·２９７· 2015-03-03 11:08/kcms/detail/34.1086.R1108.001.html 网络出版时间：　网络出版地址： ◇讲座与综述◇ 流感病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基：潜在抗流感药物靶点 １ １，２，３ １，２，３ 连雯雯 ，刘艾林 ，杜冠华 （１．中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，２．药物靶点研究与新药筛选 北京市重点实验室；３．天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京　１０００５０） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１５．０３．００１ 是由流感病毒编码的 ＲＮＡ聚合酶催化。ＲＮＡ聚合酶由 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１５）０３－０２９７－０６ ＰＢ１、ＰＢ２和ＰＡ亚基组成，ＰＢ１亚基主要参与病毒基因组的 中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３４５．５７；Ｒ３７３．１３；Ｒ９７７．３；Ｒ９７８７ 复制过程；ＰＢ２亚基主要负责与宿主ｐｒｏｍＲＮＡ帽状结构结 摘要：流感是世界范围内的严重传染性疾病，目前抗流感药 合，协助完成内切酶的剪切过程；而关于ＲＮＡ聚合酶内切酶 物面临的主要问题是病毒耐药性和对高致病性流感病毒的 活性存在 ＰＢ１还是 ＰＢ２亚基的问题一直存在争议，直到 效价低。流感病毒ＲＮＡ聚合酶是病毒在宿主细胞内完成复 ２００９年Ｙｕａｎ和Ｄｉａｓ两个课题组同时揭示ＰＡ亚基氨基端的 制和转录过程的关键性酶，其中ＰＡ亚基通过内切酶活性为 晶体结构，并确认ＲＮＡ聚合酶的内切酶活性存在于ＰＡ亚基 流感病毒的转录过程提供引物，成为潜在抗流感药物靶点。 的氨基端，结束了关于内切酶活性存在哪个亚基的争论。由 该文对ＰＡ亚基的结构、功能及内切酶抑制剂类抗流感药物 于病毒蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译体系，流感病毒 研究进展进行概述，为ＰＡ亚基的深入研究及针对此靶点的 ｍＲＮＡ需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的５′帽状 抗流感药物发现提供信息指导。 结构和３′ｐｏｌｙ（Ａ）尾，其中５′帽状结构是通过 ＲＮＡ聚合酶 ＰＡ亚基的内切酶活性从宿主细胞ｐｒｏｍＲＮＡ的５′端剪切得 关键词：流感病毒；ＰＡ亚基氨基端；ＰＡ亚基羧基端；内切酶； ［４－５］ 到的１０～１３个核苷酸（即ｃａｐｓｎａｔｃｈｉｎｇ） ，是流感病毒 金属离子结合位点；高通量筛选模型 转录起始所必须的。ｃａｐｓｎａｔｃｈｉｎｇ是流感病毒生命周期中 的一个关键事件，宿主细胞中不存在类似的事件和相应的 　　流行性感冒（简称流感）是全球性严重传染性疾病，每 酶，因此针对ｃａｐｓｎａｔｃｈｉｎｇ的内切酶抑制剂可以选择性阻断 年大约有２０％的儿童和５％的成年人患有伴随临床症状的 流感病毒的转录过程，对宿主细胞不造成影响，同时ＰＡ亚 甲型或乙型流感。目前用于预防和治疗流感的化学药物仅 基氨基端和羧基端晶体结构的揭示，以及氨基酸序列的高度 有两种类型：Ｍ２离子通道抑制剂（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ和 ｒｉｍａｎｔａ 保守性，使ＰＡ亚基成为潜在的抗流感药物靶点。本文对ＰＡ ｄｉｎｅ）和 ＮＡ抑制剂（ｚａｎａｍｉｖｉｒ和ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）。这两类药物 亚基的结构、功能及内切酶抑制剂类抗流感药物研究进展进 面临的最大问题是病毒耐药性问题，特别是Ｍ２离子通道抑