抗癫痫药致畸机制的研究进展及应对策略.PDF

维普资讯 380 重庆医学 2003年 3月第 32卷第 3期 · 综 述 · 抗癫痫药致畸机制的研究进展及应对策略 王 琳 综述 ，王学峰。审校 (1．第三军医大学大坪医院神经 内科 ，重庆 400042； 2．重庆医科大学附属第一医院神经 内科 400016) 关■词 ：癫痫 ；畸形 ；抗癫痫药 中田分类号：R742．I，R596 文献标识码 ：A 文章编号：1671—8348(2003)03—0380-03 研究发现[美 国全 国 15～44岁育龄妇女的年妊娠率为 2．1 叶酸缺乏 叶酸是机体的主要营养素 ，参与一碳单位的 6．26％，癫痫妇女则为 4．71 。导致这种低妊娠率 的一个重 转变。故与RNA、DNA及蛋 白质合成有关。叶酸还是蛋氨酸 要原因是担心癫痫和抗癫痫药 (Antiepilepticdrugs，AEDs)对 合成的必要成分，而蛋氨酸是 DNA生物合成的关键，因此叶 后代的不 良影响。许多研究已证 明[2 ]，癫痫妇女后代 的畸形 酸缺乏势必影响胚胎组织的正常发育Dom]。临床研究发现孕 率高于一般妇女后代 2～3倍 。造成后代畸形 的原因可能是多 妇血清叶酸浓度低者 ，胎儿畸形率增高L1，给孕 鼠注射 PHT 方面的，包括癫痫发作 和服用 AEDs。但多数研究倾 向认 为 后胎 鼠异常畸形增多，补充叶酸可减少这些畸形 。但也有研究 AEDs是造成后代畸形的主要原因。而不是癫痫发作。支持这 提示 服 用 叶酸 不 减 少心 血管、尿 道 、唇 裂 和 NTDs的发 种观点有 以下 5点理 由[2。]：(1)服用 AEDs与未服用 AEDs 生EzAo,11]。尽管这些研究得出相反的结论 ，但多数学者的观点 癫痫妇女的后代 比较 ，服药组畸形率高于未服药组 ；(2)畸形儿 认为 PHT、CBZ和 PB可降低叶酸水平，进而引起后代畸形。 母亲的平均血清 AEDs浓度较生育健全儿母亲高；(3)母亲服 VPA尽管不减低体 内叶酸水平，但能抑制谷氨酸 甲酰基转移 用多种 AEDs较服用 1种 AEDs生育畸形儿的发生率高；(4) 酶，该酶能促进叶酸转变成其 活性成分亚叶酸而减低叶酸活 母亲怀孕期癫痫发作不增加后代畸形率 ；(5)因其它疾病服用 性E，VPA还可影响叶酸代谢相关基因的表达Ll。 AEDs母亲后代畸形率高于正常母亲和癫痫母亲未服用 AEDs 2．2 氧化代谢产物机制 几种 AEDs相互作用后产生的一种 组 。本文就近期有关 AEDs致畸机制研究进展和应对策略做 和几种中间氧化代谢产物，如环氧化物、儿茶酚类、醌类。苯妥 一 介绍 ，以供临床参考。 英钠还可抑制环氧化物脱氢酶，致体 内环氧化物浓度升高。这 1 AEDs致畸的发生率 些毒性氧化代谢物结合于胚胎的核酸，从而影响胚胎分化和发 研究结果显示 ，孕期特别是妊娠前 3个月服用 AEDs后致 育。环氧化物还能通过增加淋巴细胞毒性并可与肝微粒体酶 畸率为 9．3％[7]，服用丙戊酸(Valproicacid，VPA)致后代神经 结合影响胎儿L9 。 管缺陷(neuraltubedefects，NTDs)是一般孕妇 的 5～1O倍 2．3 遗传 AEDs并不是引起每一个孕期使用AEDs妇女后 联合用药较单药治疗发病率高，LewisE]的研究发现单药治疗 代均畸形 ，造成这种差异的原因可能与遗传易感性 有关[3]。 畸形率为 20．6％，OR为 2．8，2种或 2种 以上药物致畸形率为 畸形儿可能存在毒性代谢产物解毒方面的缺陷，正常情况下这 28％，0R为 4．2。SamrenE 的研究认为下列几种药物联合治 些氧化代谢中间