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CCR5基因多态性探究进展 　【关键词】 盛磊,常生军,程江 　　［关键词］ 获得性免疫缺陷综合征；CCR5基因多态性；研究进展 　　1 概述 　　获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)自1981年在美国首次被发现以来，迅速在世界范围内蔓延，成为危害人类健康最为严重的传染病之一。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)是AIDS的病原体。HIV属逆转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentivirus)灵长类慢病毒群(Primaite Lentivirus group)，有外膜的单股、双基因组RNA病毒。根据病毒的抗原性和基因结构的差异，可将其分为Ⅰ型(HIV1)和Ⅱ型(HIV2)。HIVⅠ、HIV2型的形态完全相同，但两者核苷酸序列相差超过40％。目前，HIV1在世界范围内流行，HIV2虽然在全球有散在的病例报道，但主要局限于非洲的少数几个国家［1］，因此，世界各国投入了大量的人力、物力对HIV1病毒进行研究并取得重大进展。 　　1．1 趋化因子 趋化因子(intercrine)是一类主要由免疫细胞产生的具有趋化特异性及激活白细胞引发炎症反应的细胞因子，目前已发现约50余个成员。根据其多肽链一级结构中保守的第1位、第2位两个半胱氨酸(C)的排列方式，可将其分为4个亚类：C亚类(γ亚类)，趋化因子为lymphotactin(Ltn)；CX3C亚类(δ亚类)，趋化因子有fractalkine1617；CXC亚类(α亚类)，趋化因子包括IL8(白细胞介素8)、MIP2(巨噬细胞炎性蛋白2)和SDF1(基质细胞衍生因子1)等；CC亚类(β亚类)，趋化因子含MIP1α、MIP1β及RANTES(活化后可调节的、正常T细胞表达并可能分泌的因子)等［2］。 　　1.2 趋化因子受体 趋化因子受体(chemokine receptor)属于G蛋白偶联受体，此受体有7个跨膜区，又称七跨膜区受体超家族。根据受体结合趋化因子种类的不同将受其称为CXCR1CXCR6、CCR1CCR11、XCR1和XCR2等趋化因子受体，其中CCR5和CXCR4为HIV1毒株感染人体的主要辅助受体，CCR2和CCR3是次要辅助受体。不同的HIV毒株感染不同类型靶细胞的能力是不同的，这种现象称为HIV的细胞嗜性(celltropism)，所有的HIV毒株都能感染原代CD4T细胞。有些毒株能感染单核巨噬细胞，但不能感染转化的T细胞系列(体外培养的T细胞)，这种HIV毒株称为巨噬细胞/单核细胞嗜性(M嗜性，Mtropic)毒株。相反，能在转化的T细胞系中繁殖的毒株，只能感染原代的T细胞，而不能感染巨噬细胞或单核细胞，这些毒株称为T细胞嗜性(T嗜性，Ttropic)毒株。M嗜性的HIV进入靶细胞时，以CCR5为辅助受体；而T嗜性的HIV进入靶细胞时，则以CXCR4作为辅助受体。除此之外，还存在双嗜性(dualtropic)的HIV毒株，即能够使用两类辅助受体中的任何一个［3］。T细胞表面的CD4分子是HIV的天然受体(第一受体)，因此，CD4细胞是HIV感染的主要靶细胞［4］。HIV1外膜蛋白gp120的V3区与靶细胞表面的CD4分子结合形成复合物后，可诱导gp120亚单位的构型发生改变，暴露出与邻近辅助受体的结合部位。由于CD4分子与HIV结合只能诱导外膜蛋白本身构象的改变，不能影响到跨膜蛋白，故HIV必须借助于辅助受体(第二受体)的结合才能使V3区与TM(穿膜蛋白gp41)从HIV1粒子表面露出并与宿主靶细胞膜融合完成感染的过程［5］。HIV1侵入靶细胞所借助的辅助性受体随感染的不同阶段而异，在感染的初期是以CCR5为主，随着感染的深入，HIV由嗜巨噬细胞性转为双嗜性(巨噬细胞嗜性和T细胞嗜性)及T细胞嗜性，后者以CXCR4为主要辅助性受体［6］，因此，作为HIV1早期感染人体主要辅助性受体的CCR5倍受人们的关注。 　　2 CCR5基因多态性 　　2．1 CCR5基因 CCR5基因位于人染色体3q21．3，由1个启动子、2个外显子和1个中间分隔的内含子组成。其中外显子1含43bp的5＇-非编码区(5＇-UTR)，外显子2含1bp的5＇-UTR及1个开放读码框(ORF)，其转录的mRNA长3．4kb，翻译产物CCR5由352个氨基酸组成，分子量40．6kD［7］。CCR5具有G蛋白偶联受体所特有的7个跨膜区(7TM)、4个胞外结构域和4个胞外区，其第2个胞内环状区有DRYAI序列(为N糖基化位点并与信号传递密切相关)；羧基末端有5个S／T(丝氨酸／苏氨酸磷酸化位点)，与其他G蛋白偶联受体不同之处是，其氨基末端无糖基化保守序列，此区为趋化蛋白受体多样化