开拓肿瘤化疗新思路――密集式低剂量化疗启示.docVIP

开拓肿瘤化疗新思路――密集式低剂量化疗启示 　【关键词】 肿瘤 　　【摘要】 近年来密集式低剂量化疗在小剂量化疗的基础上开始在临床上应用，这种给药方式称节律性化疗（metronomic chemotherapy)。与传统的最大耐受量化疗不同，主要是剂量低，间歇期短，能持续应用。本文对密集式化疗的作用机制、药物种类、剂量、应用方式、持续时间、检测标记物、毒副作用等方面的现状和前景进行综述。 　　【关键词】 密集式；低剂量；化疗；肿瘤 　　200多年前，Hunter已提出血管生长（angiogenesis）的见解，用以描述发育期间驯鹿角中新生血管的生长。100多年前学者们就注意到肿瘤中血管数多于正常组织的现象，但仅认为是一种炎症反应，并非肿瘤生长所必需。直到1971年，Folkman才正式提出“肿瘤生长依赖于血管生成”的观点，并在进一步研究中发现，实体肿瘤形成初，肿瘤细胞的营养获取及废物的排出是依靠弥散实现，因而生长缓慢；当实体肿瘤直径超过1~2mm时，弥散方式将不能满足肿瘤存活和生长需要。此时，如无新生血管长入，肿瘤组织将发生退化；一旦新生血管长入，肿瘤将迅速生长，且浸润和转移能力大大加强。Folkman等［1，2］把这一现象称为“血管生长切换机制（the balance for the angiogenesis switch）”。因此肿瘤血管生成是肿瘤发生、发展的必要条件，也是所有实体肿瘤的共性。基于上述成果，抗肿瘤血管新生已成为一类新的抗癌靶点。 　　在过去的半个多世纪里细胞毒化疗药物的应用是以达到破坏肿瘤细胞为目的，以最大耐受量MTD为基础。所设计的化疗方案目前已成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。这种传统的化疗方法经过几代肿瘤学家努力和新药的不断问世，在全球范围内大规模临床随机对照试验指导下，肿瘤化疗已取得长足的进步［3，4］。但这种最大耐受量方案取得的成绩至今未获明显的突破，似乎到达“平台期”。而且毒副作用大、费用昂贵已成为共识。近几年分子靶向药物治疗的崛起，则是改变治疗靶向新尝试的趋势，但高昂的医疗费用却限制它的推广应用。2004年ASCO大会Koto报道长期口服优福定2年的随机Ⅲ期临床试验使早期非小细胞肺癌5年生存率达85%，较对照组明显延长，给肿瘤治疗带来新希望。这种长期低剂量治疗结果很可能与抗血管生成有关。类似的治疗模式Robert在2004年JUNE杂志做了详细的阐述。 　　1 低剂量化疗的由来 　　早在1978年Lotem和Sachs相继提出急性白血病的某些克隆能在体外被低浓度的抗肿瘤药诱导分化。次年Baccarani首先用低剂量Ara-c成功治疗1例白血病前期患者。20世纪80年代许多报道有关低剂量Ara-c治疗急性白血病有效的病例，体外试验也证实低浓度Ara-c具有分化诱导作用，但临床观察Ara-c 10mg/d的低浓度仍有不少病例出现骨髓抑制。故当时认为低剂量化疗靶向仍是损害肿瘤细胞的DNA，且无取得肿瘤细胞诱导分化的直接证据。显然这种低剂量化疗的机制还不十分清楚。20世纪90年代在血液肿瘤的治疗方案中除Ara-c外，还有阿克拉霉素、去甲氧柔红霉素、足叶乙苷等采用低剂量方案并取得成功。至20世纪90年代后期在实体瘤的治疗中出现低剂量氟尿嘧啶持续滴注治疗消化道肿瘤，低剂量诺维本治疗非小细胞肺癌的报道，但机制仍然模糊。近年来，在以抗血管生成为基础的化疗药物的研究中发现，一些化疗药在很低浓度剂量下具有很强的抗血管生成作用，而一些化疗药在接近最大毒性浓度下才呈现出抗血管生成的活性［5］。2000年Hanahan和Browder分别将这种小剂量，密集式的给药方式称为小剂量化疗（metronomic chemotherapy）和抗血管生成化疗（antiangiogenic chemotherapy）［6，7］。与传统的化疗方案相比，这种以抗血管生成为基础的小剂量化疗具有毒副作用小、费用较低的优势而且将低剂量化疗与许多靶向及相对非毒性抗肿瘤药联合使用可以增强疗效，延长病人的生存率［8］，并具有战略意义。这种小剂量规律性化疗以低剂量、密集式、间歇期短为给药特点，打破了肿瘤治疗现存的这一僵局，为肿瘤病的诊断和治疗提供了新思路。 　　2 低剂量化疗面临的问题 　　2.1 低剂量化疗可能存在的机制 （1）传统的MTD化疗是通过抑制损伤肿瘤细胞DNA复制或代谢的酶来干扰细胞的分裂。由于缺乏特异性，这些化疗药也同时破坏正常细胞的分裂而产生副作用。同样肿瘤新生血管中内皮细胞也可受化疗药物的影响［9］。产生抗血管生成作用。早在1991年Kerbel报道对有的化疗药耐药的肿瘤细胞可通过该药的毒副作用使肿瘤血管内皮细胞减少或损伤，达到抗肿瘤目的［10］。Browder在研究中证实给予环磷酰胺以最大耐受量的1/3量皮下注射可引起已对