印第安刺猬蛋白信号通路與颞下颌关节改建间关系.docVIP

印第安刺猬蛋白信号通路與颞下颌关节改建间关系【摘要】印第安刺猬蛋白（Ihh）属刺猬蛋白家族成员，参與调节胚胎发育和器官形成。Ihh通过调控其受体碎片蛋白和平滑蛋白以及下游的锌指转录因子Gli等不但维持着颞下颌关节胚胎期的正常发育，而且在脊椎动物或非脊椎动物出生后的下颌髁突和关节盘的生长改建中也起着重要的作用。本文就Ihh信号通路、Ihh参與软骨内成骨的分子生物学机制、Ihh对颞下颌关节生长发育的调控和Ihh对颞下颌关节的生物力作用等研究进展作一综述。 【关键词】印第安刺猬蛋白；软骨细胞；成骨细胞；颞下颌关节 【中图分类号】Q51 【文献标志码】A 刺猬蛋白系其基因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊的刺猬而得此名。刺猬蛋白信号通路广泛参與细胞的生长與分化调节，在脊椎动物和非脊椎动物的胚胎发育和维持成熟组织的稳态中起着非常重要的调控作用。在高等脊椎动物中，刺猬蛋白家族成员至少包含声音刺猬蛋白（sonic　hedgehog，Shh）、荒漠刺猬蛋白（desert　hed-gehog，Dhh）和印第安刺猬蛋白（Indian　hedgehog，Ihh）三个家族成员。Ihh精确地调控软骨内成骨的不同阶段，包括软骨细胞的增殖和分化以及软骨膜处间充质细胞向成骨细胞的分化。Ihh过表达可促进软骨细胞向肥大软骨细胞的分化，Ihh+突变型小鼠则导致骨发育不良的短小畸形、软骨形成障碍和骨发生不足的颅面部畸形。Ihh不仅维持着颞下颌关节（temporomandibular　joint，TMJ）的胚胎发育，而且在脊椎动物或非脊椎动物出生后的下颌髁突和关节盘的生长改建中也起着重要的作用。 1　Ihh信号通路 Ihh信号通过细胞膜上的跨膜受体碎片蛋白（patched，PTC）和平滑蛋白（smoothened，SMO）来调控下游锌指转录因子Gli等的转录。 1.1碎片蛋白 PTC是由肿瘤抑制基因PTC编码的一类12通道的单一肽链结构的跨膜蛋白质。人类的2个PTC同源基因PTC1和PTC2分别编码PTC1和PTC2蛋白。生理状态下，PTC抑制SMO信号传导，使SMO处于转录抑制状态；然而当位于细胞膜表面的PTC與Ihh结合后，SMO所受的抑制被解除，使SMO处于激活状态。 1.2平滑蛋白 SMO是由原癌基因SMO编码的一类7通道单一肽链结构的跨膜蛋白质，属于G－蛋白偶联的多通道膜蛋白质，其N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区氨基酸序列高度保守，C末端的丝氨酸與苏氨酸残基为磷酸化部位，蛋白激酶催化时结合磷酸基团。SMO磷酸化水平影响着细胞质内其他相关后续分子的磷酸化反应，从而改变核转录因子的活性状态。 1.3Gli蛋白 在脊椎动物中，SMO的靶点相关蛋白有Gli-1、Gli-2和Gli-3。在Gli结合DNA的结构域中含有较多的半胱氨酸和组氨酸区域，借肽链的弯曲與一个锌离子络合成锌指结构，它还含有一个细胞质固定域，可與其他细胞质蛋白相互作用。Gli是Ihh信号通路中的关键因子，它可以启动或抑制其下游靶基因。生理情况下，PTC抑制着SMO的活性，从而抑制下游通路，这时下游Ihh信号终端传递者Gli蛋白在蛋白酶体内被截断，通过遍在蛋白（旧称泛素）水解途径降解成相对分子质量为7.5×104的片段，并以C末端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转录。 当PTC與Ihh结合以后即解除对SMO的抑制作用，促使Gli蛋白與蛋白激酶A以及丝氨酸／苏氨酸激酶（fused，Fu）、Fu抑制因子（FuSu）、Costal-2（Cos-2）與微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内，成为转录激活子，引起该通路下游基因的转录激活，从而发挥调节软骨细胞的增殖和分化作用。Gli-1與Gli-2在蛋白质水平的作用相似，主要是激活Ihh信号转录，而Gli-3的主要功能则是通过蛋白质水解过程作为转录的抑制因子。在骨的生长发育过程中，Ihh作用的充分发挥主要取决于Gli-2的转录激活和Gli-3的转录抑制；而且在Gli-3缺失的情况下，Gli-2的转录激活足以调控Ihh介导的成骨细胞分化作用。上述Ihh信号通路可由拮抗剂环巴胺（cyclopamine，一种植物性甾体类生物碱）通过與膜受体SMO的相互作用而被特异性抑制。 2　Ihh参與软骨内成骨的分子生物学机制 Ihh由前肥大软骨细胞和肥大软骨细胞分泌，可调节软骨细胞的增殖和分化，还可以作用于软骨膜处的间充质干细胞，刺激其向成骨细胞的分化。由此可见，Ihh参與了软骨内成骨过程中的软骨形成和骨形成。 2.1调控软骨细胞的增殖 细胞周期蛋白D1（cyclin　D1，CCND1）可以通过促进G1／S期的转换加快细胞周期进程。Ihh促进软骨细胞增