小分子AMPK直接激动剂的研究进展综述.docVIP

　　小分子AMPK直接激动剂的研究进展综述 　　2 型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征，导致骨骼肌、肝脏以及脂肪组织等部位的胰岛素抵抗和胰岛 beta; 细胞胰岛素分泌功能障碍，致使机体能量代谢失衡[1].目前，临床上用于治疗2 型糖尿病的药物，如双胍类（ 二甲双胍） 、磺酰脲类（ 格列美脲） 、二肽基肽酶-4（ DPP-4） 抑制剂（ 维格列汀） 、过氧化物酶体增殖物活化受体 gamma;（ PPARgamma;）激动剂（ 吡格列酮） 、alpha; 糖苷酶抑制剂（ 阿卡波糖） 、胰高血糖素样肽-1（ GLP-1） 类似物（ 利拉鲁肽） 等虽然具有较好的降糖疗效，但常伴随有诸如低血糖、体重增加、水肿、乳酸血症、胃胀气等不良反应[2].因此，寻找新的治疗糖尿病的作用靶点，开发更安全、更有效的降糖药物就显得尤为重要。腺苷酸活化蛋白激酶（ AMPK） 在细胞及机体能量代谢平衡方面起着至关重要的作用，且有研究表明，临床上用于治疗 2 型糖尿病的一线药物，如二甲双胍等，也可以通过激活肝细胞 AMPK,从而抑制乙酰辅酶 A 羧化酶（ acetyl-CoA carboxylase,ACC） 和诱导脂肪酸氧化达到降低血糖的目的[3].因此，AMPK 作为细胞的代谢感受器有望成为治疗 2型糖尿病的又一个新的药物作用靶点。本文对近几年小分子 AMPK 直接激动剂的研究进展进行综述。 　　 　　1 AMPK 的结构特点与活性调节 　　1. 1 AMPK 的结构特点 　　AMPK 是一种异源三聚体蛋白，由高度保守的alpha;、beta; 和 gamma; 3 个亚单位组成； 其中，alpha; 亚单位起催化作用，beta; 和 gamma; 亚单位主要起调节作用[4],每个亚单位都存在 2 ~ 3 种基因所编码的异构体（ alpha;1,alpha;2,beta;1,beta;2,gamma;1,gamma;2,gamma;3） .alpha;1 在细胞中广泛存在，而 alpha;2在心肌、肝脏和骨骼肌中表达较高； beta;1 主要高表达于肝脏，而 beta;2 则在骨骼肌中表达较高； gamma;1、gamma;2 广泛存在于各种组织，而 gamma;3 仅在骨骼肌中含量较高[5].alpha; 亚单位含有 548 个氨基酸，结构由 1 个丝氨酸/苏氨酸激酶区域（ kinase domain,KD） 、1 个自抑制区域（ autoinhibitory domain,AID） 、alpha;-钩域（ alpha;-hook domain） 以及 1 个 beta; 亚单位结合域（ beta;-bindingdomain） 组 成； 其 激 酶 区 域 内 的 苏 氨 酸 172（ Thr172） 结合位点及其磷酸化对 AMPK 活性的调节起着至关重要的作用[6].beta; 亚单位主要由 1 个糖原结合域（ glycogen binding domain,GBD） 和 alpha;、gamma;亚单位结合域（ alpha;，gamma;-binding domain） 组成，主要起连接 alpha; 亚单位和 gamma; 亚单位的支架作用。gamma; 亚单位则由 1 个 beta; 亚单位结合域和 4 个胱硫醚-beta;-合成酶（ cystathionine-beta;-synthase,CBS） 串联重复序列组成的两个贝特曼域（ bateman domain） 组成； 其中，CBS4 被 ATP 完全占据，CBS1、CBS3 可以结合 1 个AMP、ADP 或 ATP,CBS2 因缺少关键的天冬氨酸残基而空缺（ 图 1）。 　　 　　1. 2 AMPK 活性的调节 　　AMPK 作为一种重要的蛋白激酶参与多种代谢过程，其活性主要受 AMP/ATP 比值调控[8]; 任何引起机体 ATP 生成减少或者消耗增加的刺激，如组织缺血、缺氧、热休克、运动等，都可以激活AMPK.其激活机制一般认为有 3 种方式： ①直接作用于 AMPK,变构激活 AMPK; ②与 AMPK 结合之后使其成为上游 AMPK 激酶（ AMPKK） 的良好底物，促进 Thr172 的磷酸化而激活 AMPK; ③降低Thr172 的去磷酸化程度[9].此外，AMPK 也可以被上游的 AMPK 激酶，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B1（ serine / threonine protein kinase B1,LKB1） 、转化生长因子 beta;（ TGF-beta;） 活化激酶-1（ TGF-beta;-activatedkinase 1,TAK1 ） 、钙调蛋白激酶激酶 （ calmodulin-dependent protein kinasekinases,CaMKK