近5年来薯蓣皂苷元药理作用的研究进展.docVIP

　　近5年来薯蓣皂苷元药理作用的研究进展 　　薯蓣皂苷元（diosgenin）俗称皂素，是一种植物自然合成的甾体皂苷元，属螺甾烷醇糖苷元（图1），结构式为 C27H42O3,相对分子质量为 414.63,广泛存在于豆科和薯蓣科植物中。薯蓣皂苷元最主要的是葫芦巴 Trigonella foenum-graecum L.的种子，也可通过水解、发酵、萃取等方法从盾叶薯蓣 Dioscorea zingiberensis C. H. akino、黄山药 D. panthaica Prain etBurkill、紫黄姜 D. nipponica Makino ssp. rosthornii（Prain et Burkill） C. T. Ting 等植物的块茎中提取获得。作为合成甾体激素类药物和甾体避孕药的重要原料，薯蓣皂苷元一般被用来生产孕烯醇酮、孕酮、可的松等药物。在过去的几十年间，薯蓣皂苷元的药理作用得到了深入的研究。薯蓣皂苷元有明显的抗肿瘤作用，另外还有调血脂、抗血小板聚集以及促进胆汁分泌的作用，是治疗心血管疾病、脑炎、皮肤病及肿瘤的重要用药。本文就近 5 年来薯蓣皂苷元药理作用的研究进展进行综述。 　　 　　1 抗肿瘤作用 　　体内外研究均表明，薯蓣皂苷元对多种肿瘤细胞，包括乳腺癌细胞、结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌细胞、胃癌细胞、成骨肉瘤细胞等均有细胞毒性，可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、阻断细胞周期和抗肿瘤转移等方式发挥抗肿瘤作用。 　　研究表明薯蓣皂苷元能够通过环氧酶（COX-2）和脂肪氧合酶（5-LOX）途径诱导人结肠癌细胞HT-29 和 HCT116 细胞凋亡。COX-2 和 5-LOX 参与花生四烯酸的不同代谢途径，HT-29、HCT116 细胞均表达 5-LOX,但只有 HT-29 细胞表达 COX-2.用薯蓣皂苷元处理 2 种细胞，均出现凋亡，但是 HT-29细胞出现凋亡延迟的现象，且细胞中 COX-2 表达增加。2 种细胞中 5-LOX 和白三烯 B4 表达均增加。 　　5-LOX 抑制剂多西苯醌（AA-861）显着降低薯蓣皂苷元对 2 种细胞的凋亡诱导作用，但 COX-2 抑制剂NS-389 显着增强薯蓣皂苷元诱导 HT-29 细胞凋亡的作用[1].在薯蓣皂苷元与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）合用的实验中得到同样的结果。 　　HT-29 对 TRAIL 不敏感，而薯蓣皂苷元通过激活p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进下游死亡受体 5（DR5）的表达，从而增敏 TRAIL.此外两药单用或合用均可激活HT-29细胞中COX-2的表达，增强前列腺素 E2（PGE2）活性。COX-2抑制剂塞来昔布增强两药诱导的细胞凋亡[2].使用氧化偶氮甲烷（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠结肠癌实验发现，薯蓣皂苷元给药组小鼠结肠癌症状明显减轻，结肠黏膜溃疡和发育异常隐窝显着减少。由 AOM/DSS 诱导产生的炎症细胞因子如白细胞介素-1beta;（IL-1beta;）表达增加和血清三酰甘油水平升高的现象也在给药后得到缓解。 　　另外，薯蓣皂苷元可增加脂蛋白脂肪酶的表达，改变与抗氧化应激和凋亡有关的如血红素氧化酶-1（HO-1）、超氧化歧化酶-3（SOD-3）和半胱氨酸蛋白酶-6（caspase-6）的蛋白表达水平[3].薯蓣皂苷元抑制前列腺癌细胞 PC-3 的增殖、转移和侵袭，与其降低基质金属蛋白酶 MMP-2 和MMP-9 的活性有关。实验发现，给予薯蓣皂苷元后MMP-2、MMP-7、MMP-9 mRNA 水平降低，细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）诱导物1加，血管内皮生长因子（VEGF）表达降低，内皮细胞的管状形成减少。此外薯蓣皂苷元还抑制胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）、氨基端激酶（C-jun）、C-jun 氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，抑制核因子 kappa;B（NF-kappa;B）[4].而对于前列腺癌 DU145细胞，薯蓣皂苷元则通过下调泛素蛋白连接酶（Mdm2）和波形蛋白（vimentin）抑制肝细胞生长因子（HGF）诱导的上皮间叶细胞转移（EMT）。 　　肝细胞生长因子/酪氨酸激酶（HGF/c-Met）通路的大量激活导致肿瘤细胞的扩散和侵袭这一现象出现在多种类型的肿瘤细胞中，包括前列腺癌。对于DU145 细胞，在 HGF 诱导的 EMT 中，薯蓣皂苷元不是通过调控一系列 EMT 标志蛋白，而是特异性增加 Mdm2 和 vimentin 的蛋白表达，下调 Akt 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化[5]. 　　近年来，在强侵袭性且具有抗性的恶性肿瘤治疗中，Akt 信号通路得到了极大的关注。