固体分散体制备技术.docVIP

固体分散体制备技术进展 ［摘要］　固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。 研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。 ［关键词］ 固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散是指 固体分散体载体的选用，与化学固体分散体载体的选择基本相同。一般应根据相似相溶的机制选择药物相应的载体。载体的性质和制备工艺在很大程度上决定了固体分散体的溶出速度。根据载体对药物释放速度的影响，载体可分为速释固体分散体载体和缓（控）释固体分散体载体。［6］ 2.1 速释固体分散体载体 速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。 水溶性载体材料是制备速释固体分散体的常用载体。常用的有如聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆（poloxamer）、甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸等。Rawlinson 等[7]将布洛芬和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP-CL）制备成固体分散体，用来扰乱布洛芬的结晶结构，通过熔融法和溶剂法来打破强大的分子作用力，两种物质简单地物理混合即可将30% 晶体破坏， 用Ft-IR 和FT-Raman 光谱进一步显示物理混合物间的主要作用力是氢键，这种相互作用和失去结晶的性质会大大促进布洛芬的溶出。Newa 等[8]用poloxamer188制备布洛芬固体分散体并对其进行了体内评价，用SEM 法观察到，在药物熔融和固化时其原有的表面形态消失；药物在固体分散体内迅速并完全释放。 2.2 缓（控）释固体分散体载体 缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。 水不溶性载体、肠溶性载体是用于制备缓释和控释制剂的主要材料。常用的载体有聚丙烯酸树脂、HPMC、MC、EC、CAP、CMEC等。Desai 等[9]用不同浓度的EC制备控释型乘晕宁颗粒，发现控释颗粒中药物由结晶变成了无定行，乘晕宁和EC 没有发生化学反应；溶出试验表明，EC 量的增加，药物释放速度减慢，药动学较符合零级动力学。 2.3 肠溶型固体分散体 肠溶型固体分散就是利用肠溶性材料为载体，制备的靶向于肠道溶解释放药物的固体分散体。 近年来随着药剂学的发展和新辅料的出现，已经逐渐出现了一些肠溶固体分散体的研究，例如硝苯吡啶肠溶固体分散体的研究，硝苯吡啶为水难溶性药物，生物利用度低，Haswgawa将硝苯吡啶与以乙醇-氯甲烷混合溶剂溶解后，喷雾在蔗糖表面上，制成肠溶固体分散物。［10］体外溶出试验表明，该固体分散物在胃液中溶出极少(50min内少于0.4mg／L)。而在PH为5．8的肠液中释放却大大加快(30mmin时达到60mg/L)；动物(狗)体内实验表明，该肠溶固体分散体的生物利用度与硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血药浓度维持时间前者较后者长，而硝苯吡啶结晶粉末的生物利用度只有肠溶固体分散体的17％。［11］ 利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性。肠溶性固体分散体常用的载体有：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，Ⅱ、III号丙烯酸树脂，Eugragit L 100和S100，羧甲基乙基纤维素(CMEC)等。 3　固体分散技术的特点 3.1　将难溶性药物制成固体分散体，药物以分子、胶体、无定形或微晶化状态分散于水溶性载体中，增加了药物的溶解速度，提高了生物利用度。 3.2　将易挥发、易分解的不稳定药物制成固体分散体系，可以增加药物的稳定性，减少用药剂量，减轻药物的不良反应。 3.3　以水不溶性和肠溶性材料为载体，通过固体分散技术制备口服制剂或药物与肠包衣材料制成固体分散体，再制成其他口服剂型，使药物在胃的酸性环境下几乎不溶，而在肠中易溶，从而改善药物的溶解性能，定位释放。 3.4　以不同的载体制备同一药物的固体分散体，其溶出度亦不同。用可溶性载体制备，则其在体内释放速度增加；用难溶性载体制备，则在体内释放速度变缓，故可制成速释或缓释制剂。 4　固体分散体常用载体 载体的性质和制备工艺在很大程度上决定了固体分散体的溶出速度。优良的固体分散载体应价