深度解析——三大DPP-4抑制剂心血管研究中hHF的差异分析.PDFVIP

深度解析——三大 DPP-4 抑制剂心血管研究中 hHF 的差异分析 2016-05-19 2016 年 4 月 13 日JAMA Cardiology 发布了 “西格列汀在 2 型糖尿病的应用与心衰住院 以及相关终点的关系”的报道。 这项研究显示，在 TECOS(全球随机心血管(CV)结局试验)中 2 型糖尿病合并动脉粥样硬化 性疾病的患者中，与安慰剂组相比，西格列汀组不会增加心衰致住院(hHF)和 hHF 或心血管 死亡，以及 hHF 或全因死亡复合终点的风险。在该研究任何亚组分析中，观察到 HF 风险 也无升高，包括那些 hHF 较高风险患者，如既往 HF 患者、肾功能损害患者、合并应用胰 岛素的患者、较高 HbA1c 水平患者以及老年患者。 三个大型 DPP-4i 研究中 hHF 结果不一致，为什么？三个大型 DPP-4i 沙格列汀试验中可见 hHF 风险出现预期外的升高，同时在阿格列汀试验中，也观察到类似 的不良趋势，相比于 TECOS 中西格列汀的中性影响，目前尚不明确其原因。 分析一：试验人群差异？ 用试验人群的差异无法解释这种不一致的 hHF 结局。TECOS 试验人群进入研究时心血管和 血糖危险因素控制良好，且在基线特征和降血糖药及心血管药物的应用背景方面与 EXAMINE 和 SAVOR-TIMI 53 试验中入组的人群大体相似。这些试验人群中所测得 hHF 年发生率较低且基本相当(TECOS、SAVOR-TIMI 53 和 EXAMINE 中分别为 1.1%、1.3% 和 2.3%)。TECOS 和 SAVOR-TIMI 53 均纳入既往动脉粥样硬化性血管疾病的患者，而 SAVOR-TIMI 53 中仅 21%(n=3533)的试验人群具有多种心血管风险因素。 EXAMINE 试 验纳入近期发生急性冠脉综合征后具有较高心血管风险的患者，其较高数值的 hHF 年发生 率证明了该点。在 SAVOR-TIMI 53 试验中，既往心血管疾病是 hHF 的一项独立预测指标， 但在对普遍的心血管疾病进行分层分析的情况下，沙格列汀对 hHF 风险的影响未见差异。 分析二：既往心衰史和基线 HbA1c 水平 在 TECOS 中，2643 名患者(18.0%)有既往 HF 史，与此相比，SAVOR-TIMI53 试验中为 2105 名患者(12.8%) ，而EXAMINE 试验中为 1533 名患者(28.9%)。在全部 3 项试验 中， 有既往 HF 的患者发生 hHF 的风险升高，但在任何一项试验中均无证据表明既往 HF 造成 DPP4i 影响的差异性，因此 3 项试验中既往 HF 的患者比例的不同不太可能是造成 hHF 研 究结果不一致的原因。SAVOR-TIMI 53 和 EXAMINE 试验允许进入试验时患者具有较高的 HbA1c 水平(分别高达 12％和 11％) ，与此形成对照的是，TECOS 的 HbA1c 水平上限值为 8％。 但是，在 TECOS 和 SAVOR-TIMI 53 的任何一项试验中，HbA1c 水平与 hHF 风险之间无 关，并且基线 HbA1c 水平也不会造成研究药物对 hHF 影响的差异性。 分析三：试验持续时间不同？ 试验持续时间的差异可能是影响 hHF 风险检测的指标，到目前为止所报道的 DPP4i 试验 TECOS 持续时间是最长的。TECOS 中死亡的中位随访期为 3.0 年，SAVORTIMI 53 中为 1.9 年，EXAMINE 中为 1.5 年。在这方面，值得注意的是，SAVOR-TIMI 53 试验中，在 试验早期观察到最大的 hHF 风险增量。沙格列汀与安慰剂的比较显示，6 个月时 hHF 的 HR 为 1.80(95%CI ，1.29-2.55) ，12 个月时为 1.46 (95%CI ，1.15-1.88) ，试验结束时下 降至 1.27(95% CI ，1.07-1.51) ，时间导致风险值产生显著的差异性(相互作用的 P=.02)。 在 TECOS 中，未观察到西格列汀对 hHF 影响存在这种随时间改变的差异性。 分析四：hHF 定义不同？研究设计和统计方法？ TECOS 的整个过程中均采用与SAVOR-TIMI 53 和 EXAMINE 试验相同的定义对 hHF 进 行统一的预先收集和判定 ，因此可排除hHF 研究结果不一致存在的另一种可能原因。虽然 SAVORTIMI 53 和 EXAMINE 试验中许多 hHF 相关分析属于事后分析，但这 3 项试