药物设计学(第三章酶抑制剂和肽拟似物).pptVIP

第三章 酶抑制剂和肽拟似物 酶的基础知识、酶的特性及分类、酶的结构与催化功能、酶激动剂与抑制剂、抑制剂对反应速度的影响 第一节 酶抑制剂 酶的抑制剂（inhibitor）：能使酶的催化活性下降而不引起酶蛋白变性的物质。 （区别于酶的变性） ?抑制剂对酶有一定的选择性 ?引起变性的因素对酶没有选择性??;一、酶抑制剂的类型及实例 抑制作用的类型：;①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心，阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 磺胺类药物抑制细菌生长。;②非竞争性抑制;③反竞争性抑制;可逆性酶抑制剂实例： 实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂;二氢叶酸;L-谷氨酸;磺胺家族的发展;间接引起血压上升;血管紧张素原;间接引起血压上升;间接引起血压上升;羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近???一正电荷， 双电荷酶抑制剂（琥珀酰脯氨酸）对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱;构效关系;Captopril与ACE的作用;Hypothetical binding of inhibitors to ACE;卡托普利（开博通，Captopril ）： D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸；二肽、两个手性碳(S，S) 第一个口服ACE抑制剂、活性超过替普罗肽 作用：舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收、降低血容量;实例④ 醛糖还原酶抑制剂;索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏反应严重终止于临床实验； M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围神经传导阻滞, 对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分别为100% 和71%。;（2）羧酸类化合物;GP－1447和SG－210;（3）苯并吡喃酮类 Pfister等合成30个7－取代的占吨酮－２－羧酸化合物，测试对兔晶体醛糖还原酶的抑制活性，6和14显示较强活性。 在10-6 mol/L浓度时，抑制率分别为67%和83%；6 局部使用或口服，均能延迟半乳糖所致鼠白内障的发生。;（４）杂环化合物 Tolrestat含有活性基团Ｎ-氨基酸，设计合成含Ｎ-氨酸基团的杂环化合物，该类化合物均显示较强活性．IC50在（0.45-6.0)×10-6mol/l之间。;Tolrestat，Epalrestat：有一个乙酸基团接在Ｎ或Ｃ上， Sorbinil：酸性Ｈ接在亚胺上； 合成嘧啶基衍生物：６-氧嘧啶-Ｎ-乙酸，（嘧啶基-４-氧）乙酸，二者在体内外实验中均有较高活性。; 开发新型的竞争性的ARI应成为研究的方向。 ;2、不可逆抑制剂 抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团相结合，使酶失活。 非专一性：抑制剂与酶分子中一类或几类基团共价结合导致酶失活。 Pb2+、Cu2+、Hg2+ 与酶分子的巯基进行不可逆结合，巯基酶因此遭受抑制。用二巯基丙醇或二巯基丁二酸钠可使酶复活。 专一性：抑制剂专一地与酶的活性中心或其必需基团共价结合，抑制酶的活性。 有机磷杀虫剂专一作用于胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基。;有机磷化合物 羟基 失活酶 酸 ;巯基酶 路易士气 失活酶 酸 ;二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂;水解;对甲苯磺酰基-L-苯丙氨酰-氯代甲基酮 （TPCK）;疏水结合口袋;2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂;（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin;2、基于机理的不可逆抑制剂 （3）β-内酰胺酶抑制剂;3、过渡态类似物可逆抑制剂 （1）负碳离子样的过渡态类似物;（2）正碳离子样的过渡态类似物;1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin ;羟基亚乙