新药研发的六个主要步骤.pdfVIP

新药研发的六个主要步骤 ★新药研发的六个主要步骤 一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立 根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或现有临床的经验启发等等确立研发靶标 及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案。 1、天然物的提取和筛选 植物：长春花——长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树——紫杉醇 动物：胰岛素、激素、天花疫苗 2、有机合成和筛选 分子设计 合成 体外、体内的活性筛选 特异性疾病动物模型筛选（药效、药代等） 化合物结构优化 再 评价 新化合物实体（NCE） 3、既有药物的分子改造（药物的升级换代） 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。 4、生物制品实体的设计、发现和筛选 5、其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等 二、临床前研究 1、化学或生物实体的工艺研发及产品制备 开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研 究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。 该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作； 该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生 产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和效果 融合等等； 研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。 2、生物学特性研发及方案确立 目的：判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研究以获得有关 药效；如何吸收、在体内的整个分布/积蓄/代谢/排泄的情况；以及如何作用于机体的细胞、组织和器官。 参入范围：需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、 药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。 A、药理学 a、与治疗作用有关的主要药效学研究 受试样品：API 相关事宜； 实验动物：离体动物组织、整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物） 实验方法： 体外实验：分子水平--酶系统工作 细胞水平：体外细胞培养和样品测试 组织、器官水平 整体动物实验 实验分组： 空白（模型）对照 阳性药对照 样品：低剂量、中剂量、高剂量 给药方式：静脉注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)； 生物统计处理 b、一般药理学研究 目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。 指导原则：“当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应 用的作用”。“应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的”。 主要观察指标： 精神神经系统 心血管系统 呼吸系统 其它 c、急性毒性试验 目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性反应和死亡情况。 动物： 样品： 方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标 结果：LD50 或最大给药量 Note: LD50 是半数致死剂量，指在预定时间之内，如96h，导致50%被暴露个体死亡的剂量。常与ED50 【半最大效应浓度】 配合计算治疗指数LD50/ED50，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全 d、大鼠、犬长期毒性试验 目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度，提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，确定无毒反 应剂量。 动物： 样品： 方法：试验分组：对照组、低、中、高剂量 动物数： 给药方法： 检测指标： 一般观察、血液学、血液生化、尿液、系统尸解、组织病理学、心电图（只对犬）、其它； 恢复性观察 资料整理 e、皮肤刺激试验 目的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激反应情况。 试验材料：动物 受试物 试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑，水肿情况。