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第二十四章 药物分子设计概论 Outline of Molecular Drug Design 第一节 导 论 （Introduction） 一、药物的属性（Attributes of Drug） 药物应具有的基本性质是安全性、有效性、稳定性和质量可控性，这是相互关联和不可分割的四种基本属性。 药物的安全性（safety）指在用药的剂量下，药物不呈现或只有轻微的可接受的不良反应或副作用，是用药的前提。药物作为外源性物质，往往分布于体内多种器官或组织中，并与不同的靶标发生相互作用。人们力图将药物产生的无疑效果降低到最低程度，使其尽可能宽的安全范围。当然，药物的安全性也是相对的，对于治疗不同疾病的药物安全性有不同的要求，例如计划生育用药和小儿用药的安全性要求很高，而对威胁生命的肿瘤和艾滋病的药物，可以容许一定限度的不良反应。 药物的有效性（efficacy）是指药物的治疗效果，即药物发挥的效力，是用药的目的所在。药物的有效性体现在安全剂量下，分布到靶组织处的药物有足够的浓度，并在相当的时程内，发挥药理作用。所以，药物的有效性体现在一定的时间内有合理的吸收、分布、代谢和排泄（药代动力学，pharmacokinetics）性质和对靶标的特异性作用及足够的强度（药效学，pharmacodynamics）。 药物的稳定性（stability）包括两个方面，物理和化学稳定性以及代谢稳定性。前者系指药物原料及其制剂在给定的时间和条件下，保持物理形态和化学结构的稳定不变，以确保药物的治疗效果；代谢稳定性表示药物在体内的结构不变性，较少或不被机体的酶系代谢转化，因而以原形分子发挥药效。稳定性是药物安全性和有效性的保证。 药物的可控性（quality control）系指通过物理、化学或生物学的方法确保药物的质量和有效成分的含量，也是药物有效性的保证。 优良的药物应有特异的药理学效应、合理的药代动力学行为、没有或具有可以接受的不良反应、稳定的化学和代谢性质以及良好的物理化学性质。这些属性的物质基础是药物的化学结构，也就是说，在药物的分子结构里，“凝集”了上述诸多的性质。化学结构在很大程度上决定了药效、药代、毒理和物化性质。 显然，在新药创制的过程中，构建药物的化学结构是源头性的重要阶段，药物分子设计(molecular drug design) 是指通过科学的构思和理性的规划，构建具有治疗价值的新化学实体（new chemical entities，NCE）的分子操作。 创制新药的四要素（Four Elements of Drug Innovation） 构成新药研究的主要因素包括以下4个方面：①药物作用靶标的确定；②活性评价系统的确定；③先导化合物（lead compound, 先导物）的发现；④先导化合物的优化。这四大支柱是不可割裂、互动配合的。就学科而言，前两方面属药理学范畴，后两者为药物化学内容。 （一）靶标的确定 确定治疗的疾病目标和药物作用的环节和靶标，是研发新药的出发点，因为它既体现了研发的目标，也决定了以后各个研发操作环节的特点。选择病种和靶标，除旨在创制非盈利和社会公益性药物外，应以市场的需求、容量和投入回报为导向。新颖的靶标意味着新的作用环节和机制，因而在一定市场内有独占性和市场竞争力，但研发原创性药物的风险较大。 （二）模型的建立 靶标选定之后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。模型可由不同层次，例如体外的分子水平（酶或受体）试验、细胞培养、离体器官以及整个动物的体内试验，这些模型均应反映出是针对所选定的靶标的作用。模型应有准确性和重现性，要制定出筛选标准。如果化合物符合规定的标准，则研究项目继续进行；否则，的发现新药研究的物质准应尽早终止研究。 （三）先导物的发现 新药研究的物质准备是化合物的搜集和制备，通过活性筛选，对达到所设定活性指标的化合物，定位入选的苗头化合物（hit）。苗头化合物系指对特定靶标或作用环节显示一定作用的新结构类型的化合物。然而并非所有的苗头化合物都有研发前途，需经结构的修饰或衍变达到先导化合物标准，即所谓的苗头化合物到先导化合物（hit-to-lead）的过渡。先导化合物不仅对某个靶标或模型呈现一定强度和选择性活性，而且其物化性质、药代性质和安全性等满足一定的要求。也就是说，应具有类药性（drug-likenese）和可开发性。先导物可以从多方面的来源得到：天然活性产物、基于受体结构的理性设计（structure-based drug design）、基于相似原理的分子设计（similarity-based drug design）以及随机筛选等。 （四）先导物的优化 先导化合物一般不能直接成为药物，可能由于作用强度或特异性不高、药代动力学性质不适宜、安全性未达到要求，或物化性质