中南大学医用高分子材料临床医学.ppt

一、骨架型缓释制剂 骨架型缓释制剂多数可用常规的生产制备和工艺制备，机械化程度高，成本低，质量稳定。 制备水不溶性骨架缓释片的工艺方法极多。常用的材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯－醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如低黏度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱，在与少量润滑剂干混后可直接压片。 (二)溶蚀性骨架缓释片 此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂，药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀来完成的，pH值、消化酶对脂肪酸酯的水解速度有一定影响。常用的材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）和水溶性表面活性剂等。 (三)亲水凝胶骨架缓释片 此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料，其制备方法较为简单，将药物、骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒，压制成片剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶，使释药时间延长。此种类型药物释放受胃肠道的生理因素、pH值及蠕动速度影响较小。亲水凝胶骨架材料可四类：纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。 (四)胃内滞留片 该技术使片剂滞留于胃中，延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度。胃内滞留片具有骨架释药特性，可视为特殊的骨架片。其系由药物及亲水性胶体及其他辅助材料所制得的口服片剂，属于流体动力学平衡的制剂，又称胃漂浮片。 　二、包衣型缓释制剂 包衣型缓释制剂系选用一种或多种包衣材料对颗粒剂、小丸、片剂等进行包衣，控制药物扩散和溶出，以延缓药物的释放。根据不同材料及药物性质，可以采用不同的处方和工艺，分为微孔膜包衣缓释制剂、肠溶包衣缓释制剂、缓释胶囊和小丸脉冲释药系统。 　(一)微孔膜包衣缓释制剂 微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为膜的致孔剂，用以调节释药速率。 　(二)肠溶性膜包衣缓释制剂 　 肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成，可采用邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）等纤维素。 (三)缓释微囊 缓释微囊，是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表面，形成半渗透性或密封包衣层。常用的材料有：易溶于水的明胶、桃胶等，不溶于水的乙基纤维素、尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸乙酸乙烯酯等。 1. 膜控型缓释、控释制剂 （1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片 缓释、控释制剂体内、体外评价 （一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1) t为开始0.5-1h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约﹥75%)，用于考察释药量是否基本完全。 （二）体内生物利用度和生物等效性 《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。 （三）体内外相关性 系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。 体内外相关性归纳为3种： ①体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关； ②应用统计矩