Rap1-GAPs与大肠癌转移的关系译文.docVIP

这篇文章《The APC gene in colorectal cancer》是我在做自己的大创项目《Rap1-GAPs与大肠癌转移的关系》时所参阅的来自《欧洲癌症杂志》上的一篇文章，以下是我翻译的内容。 大肠癌中的APC基因 生物科学2011级01班 摘要： 大肠癌（APC）基因的突变不仅可以导致家族性腺瘤息肉病，而且可以控制大多数大肠癌发生的速度。据研究结直肠肿瘤经过一个逐渐的一系列的组织学的改变而出现，也因此被称作“腺瘤—癌”序列，每一个序列的出现都伴随着一个特殊的致癌基因或是癌瘤抑制基因的改变。APC功能的缺失引起这一连串分子和组织学的改变。通常，一个肠细胞要发展成一个恶性肿瘤需要满足两个基本条件：它必须获得允许最初克隆扩增的选择性优势，而且遗传的不稳定状态可以对其他基因造成多重“打击”从而导致肿瘤块进一步发展开始恶性转化。灭活的APC看起来似乎满足这两个条件。在这个简短的评论中，我将讨论当突变发生时,APC在给初期大肠癌干细胞提供染色体不稳定性和通过本质上活化细胞外信号转导通路而具备的选择优势中所扮演的角色。 关键词：APC; 结直肠；家族性腺瘤性息肉病；评论；基因 突变；细胞外因子信号转导途径 介绍 大肠癌是美国和西欧人群中最常见的恶性肿瘤中的一种，大肠癌使得全世界恶性肿瘤发病率和死亡率显著升高。在美国，每年大约有140 000个新病例和50 000例死亡被记录。在欧洲，每年大约有213 000个新病例和110 000个死亡者被分别地报道。在普通人群中，一身患大肠癌的风险是5%，但是这个数字随着年龄的增长会戏剧性的升高：70岁时，大约一半的西方人已经产生了一个肿瘤。通常，在发达国家，大肠癌的发病率是比较高的，在全世界，高发病率和低发病率地区之间，发病率的差距足有20倍。大肠癌发病率的这种差异有可能是由于环境以及饮食的不同造成的。 大肠癌的产生是由于特殊的基因“击打”一些致癌基因和肿瘤抑制基因从而造成一系列特征适当的组织病理学的改变而引发的。大肠癌的演化至少需要出现四种连续的基因变化。一个致癌基因（结直肠癌基因）和三个肿瘤抑制基因（腺瘤性结肠息肉病（APC）, SMAD4和TP53）是这些基因改变主要的靶点。尤其是当APC基因功能缺失时，会引起一种级联反应，这种反应甚至会导致这种基因在大肠中的恶性转化。这里，我将集中讨论APC基因在维持内环境稳定与癌症方面的功能，通过这些知识，希望可以为将来特定的预防以及治疗干预大肠癌提供一些基础的原理。 APC基因在内环境稳定和癌症方面的机质。 APC基因最初是通过在家族性腺瘤性息肉病基因位置克隆而鉴别出的。后来，人们发现，大多数的不定时发生的结直肠癌肿瘤的突变基因藏在一对APC的等位基因里。最初，APC蛋白质的序列无法帮助人们精确地预测它在细胞内的作用机制。第一个功能线索是通过将b-连环素做为APC的一个绑定伙伴的识别而提供的。b-连环素最初被认为是细胞内基本的一种由钙粘着黏连蛋白复合物组成的成分。但是，现在我们知道它也是一种重要的细胞外因子信号传导途径的成分。 标准的细胞外信号通路已经通过在苍蝇、青蛙和哺乳动物体内联合研究得到。在没受刺激的细胞里，也就是，在没有细胞外的细胞外信号时，自由的b-连环素约束并且使所谓的破坏复合体磷酸化，是由支架蛋白轴抑制素组成并传导，糖原合成酶激酶3b（GSK3b）和APC也是复合体的一部份。被这个复合物磷酸化的b-连环素将被指定专一用在泛素化和后面的蛋白质降解中。 在细胞外信号面前，它将绑定到卷曲的随后将阻止GSK3b在破坏复合体中活性的受体上。这个灭活步骤不是很好理解，但是涉及到细胞内蛋白质的凌乱构造。因此，b-连环素变得可以稳定的穿梭移动到细胞核中。一旦进入细胞核中,b-连环素就绑定到T细胞因子家族的绑定有DNA的蛋白质上，起一个转录的基本激活因子。 除了控制细胞外因子信号通路，APC还有可能执行细胞的其它功能，就这一点而言，b-连环素不仅起到一个细胞外因子传感器，而且也是黏连结合点的主要组成成分，在结合点，它为钙粘蛋白和a-连环素之间提供连接，将肌动蛋白和与放线有关的蛋白质绑定到一起。APC可能因此通过调节b-连环素的稳定性和亚细胞的定位而控制细胞粘合。除此之外，APC直接与微管细胞骨架联合在一起。这一机制涉及到它的C-羧基端但与它可以调节细胞外因子通路这一功能无关。 如图所示， APC基因编码一个多功能的蛋白，这个蛋白可能参与到几个细胞活动中，比如细胞粘着和移动，信号传导，微管装配以及染色体易位。然而，尽管事实上，这些活动中的任何一个可能与癌症有关，但是看起来，APC主要的肿瘤抑制机制与它适当的调节细胞中b-连环素的水平这一功能相关。此外，尽管大量的结直肠肿瘤块在APC 中运载突变，但是人们发现，在b-连