HIV-1中和抗体和基于抗体的疫苗设计.PDF

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１０，３０（１２）：１０５１１０ ＨＩＶ１中和抗体和基于抗体的疫苗设计  曹志亮 　何玉先 （中国医学科学院＆北京协和医学院病原生物学研究所　北京　１００７３０） 摘要　研制一种安全有效并能广泛使用的ＨＩＶ疫苗对于预防和控制 ＨＩＶ的流行具有重要的意 义。尽管人类在ＨＩＶ１病原学和免疫学方面的认识不断取得新的进步，对于ＨＩＶ１而言，普遍认 为诱导保护性中和抗体的科学障碍很难逾越。在抗击ＨＩＶ１的感染中传统的疫苗策略不能提供 保护。然而，近来的研究揭示在小部分ＨＩＶ１感染病人的血清中存在的某些抗体能够中和大多 数的ＨＩＶ１毒株，对这些血清抗体的深入分析有助于人们揭示抗体识别的病毒表位，这些研究表 明自然产生的能够中和ＨＩＶ１的中和抗体的发现可能引导未来疫苗设计的思路。高分辨率的结 构信息将揭示Ｅｎｖ和中和抗体（Ｎａｂ）结合区原子水平的结构，这些信息能够帮助设计更好的免 疫原。 关键词　ＨＩＶ１　疫苗　中和抗体 中图分类号　Ｑ８１９ 　　ＨＩＶ１病毒被认定为引起获得性免疫缺陷综合症 ｇｐ１２０ｇｐ４１结构形 止了抗体接近其识别的多肽结构； （ＡＩＤＳ）的主要原因，发现至今已有近３０年的历史，全 成的三聚体同样能够遮蔽敏感的表位（这些表位在单 球超过６５００万人感染了ＨＩＶ１，并且大多数感染者在 体亚单位中则是暴露的）。 发展中国家。因此研制一种安全有效并能广泛使用的 　　近年来的一些研究显示，某些中和抗体可以识别 ＨＩＶ疫苗对于预防和控制 ＨＩＶ的流行具有重要的意 Ｅｎｖ上存在的这些“漏洞”。已经找到了几株抗 ＨＩＶ１ ［１］ 的广谱和有效的中和抗体，诸如 ｂ１２，２Ｇ１２，２Ｆ５、 义 。然而，诱导广谱中和抗体面临着科学障碍，包 括：ＨＩＶ１病毒的高度遗传多样性，作为广谱中和抗体 ４Ｅ１０、ＰＧ９和ＰＧ１６，以及最近发现的ＶＲＣ０１，ＶＲＣ０２， 靶点的保守表位相对不易接近，包膜糖蛋白的不稳定 ＶＲＣ０３。另外，来自于ＨＩＶ１感染个体的一些稀有的血 性，疫苗接种后维持中和抗体（Ｎａｂ）滴度水平存在困 清也具有广谱中和活性。这些广谱的中和单抗的存在 ［２３］ 证实了诱导产生中和抗体的疫苗设计的可行性。近来 难 。对ＨＩＶ１包膜糖蛋白研究已经揭示了该病毒 具有有效的免疫逃逸机制，且很少有“漏洞”存在。中 技术的进步如在结构生物学，冷冻电镜的Ｘ射线的断 和抗体（Ｎａｂｓ）的作用主要有两个，其中一种方式是：通 层摄影，计算生物学，Ｂ细胞免疫生物学，高通量机器化 过结合到病毒粒子表面三聚体包膜蛋白上，从而阻止 的微中和筛选实验，这些技术上的进步将为疫苗的研 ［３］ 病毒与其靶细胞上受体的结合；另一种方式是：在病毒 制提供帮助 。 颗粒附着到靶细胞后，抗体再与此时的病毒颗粒结合， １　抗ＨＩＶ中和单抗研究 从而抑制病毒与靶细胞的融合过程。后一种情况中， 中和抗体（Ｎａｂｓ）可能是结合到病毒由于与其靶细胞上 １．１　目前公认的广谱中和抗体 的受体结合而暴露出的表位上或是所触发的表位上。 １．１．１　单抗ｂ１２　人源单抗 ｂ１２，它识别 ｇｐ１２０上与 ＨＩＶ１已经进化出多种保护机制逃逸抗体的结合，诸 ＣＤ４结合区相重叠的高度保守的表位（构象表位）。抗 如：Ｅｎｖ的高糖基化，这些机制使非免疫原性的多糖阻 体ｂ１２有一个长ＣＤＲＨ３（１８ａａ）环