4制药工艺学_手性药物的制备技术.ppt

第四章 手性药物的制备技术 第一节 概述 一、手性与手性药物 沙立度胺（Thalidomide）事件 1957年，手性药物未被人们认识以前，德 国一家公司以外消旋体上市一种新药---“反应 停”（沙立度胺）。作为镇痛剂广泛用于孕妇 的妊娠反应，销往46个国家。 1961年发现，怀孕后3个月服用此药会引 起胎儿畸形。无数妇女服用了消旋药物，减 轻了反应，但随后产下了数千例畸胎。 据统计，全世界由“反应停”致畸的案例达到17000 例以上，是20世纪最大的药物伤害事件。1979年波 恩大学研究人员对该药物进行了拆分，发现S型对 映体具有致畸作用，而R型具有镇痛作用。 原因出自代谢产物。 S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进 行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可 渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生 化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异 构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢 产物。 饱和碳原子具有四面体结构. (sp3杂化) 例: 乳酸(2-羟基丙酸CH3-CHOH-COOH) 的立体结构： ——设想分子中有一条直线,当分子以此直线为轴旋转360o/n后,(n=正整数),得到的分子与原来的分子相同,这条直线就是n重对称轴. ——设想分子中有一平面,它可以把分子分成互为镜象的两半,这个平面就是对称面.如: ——设想分子中有一个点,从分子中任何一个原子出发,向这个点作一直线,再从这个点将直线延长出去,则在与该点前一线段等距离处,可以遇到一个同样的原子,这个点就是对称中心. ——设想分子中有一条直线,当分子以此直线为轴旋转360o/n后,再用一个与此直线垂直的平面进行反映(即作出镜象),如果得到的镜象与原来的分子完全相同,这条直线就是交替对称轴. A: 非手性分子——凡具有对称面、对称中心或交替对称轴的分子. B: 手性分子——既没有对称面,又没有对称中心,也没有4重交替对称轴的分子,都不能与其镜象叠合,都是手性分子. C:对称轴的有无对分子是否具有手性没有决定作用. R-S标记法 相对构型（D,L标记法）和绝对构型（ＲＳ法） 差向异构体——在立体化学中，含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不相同，其余的构型都相同的非对映体，又叫差向异构体。 例：内消旋酒石酸与有旋光性的酒石酸只有一个碳原子的构型相同，所以它们是差向异构体： （2）联苯型的旋光异构体 小结 药物的手性：立体化学术语 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即 “手性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。 药物的手性：立体化学术语 分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane）所致。 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer, diastereoisomer ）。 药物的手性：立体化学术语 含有手性特征的药物称作手性药物。 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。 药物的手性：立体化学术语 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。 其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。 药物的手性因素 药物的手性因素－2 杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体 药物的手性因素 螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋转