第十四章 细胞的衰老及死亡.ppt

第十四章 细胞的衰老与死亡 第一节 细胞衰老 一、细胞衰老概念 细胞衰老：功能减退，增殖能力减弱，形态逐渐枯萎 细胞的衰老与机体衰老不完全相同，是机体衰老的基础 体内细胞寿命： 长寿命细胞：不增殖细胞，神经元、肌细胞、脂肪细胞 缓慢更新细胞(寿命中等)：，肝细胞、胃壁细胞 快速更新细胞(短寿细胞)：皮肤表皮细胞、血细胞、肠粘膜细胞 细胞寿命与Hayflick界限 细胞体外培养传代次数、增殖能力有一定的限制 细胞体外增殖能力与物种寿命、供体年龄、传代次数有关 供体寿命长——增殖能力强 供体年龄大——增殖能力弱 二、表现 1 原生质与水分减少、细胞收缩 2 核固缩、核质比率减少 3 细胞内残质体增多 4 生化活动减少 生化变化 DNA缺失、突变 复制和转录水平下降，mRNA、tRNA减少 蛋白合成能力减弱，含量减少，交联变性 酶活力下降 脂质氧化，流动性减弱 二、细胞衰老学说 （一）遗传程序学说：基因表达启动与关闭程序化 1.重复基因利用枯竭 2.DNA修复能力下降 3.端粒钟学说： （二）细胞磨损学说 1.差错灾难学说 2.大分子交联学说 3.自由基学说 端粒钟学说 端粒（telomere）随分离次数逐渐缩短，染色体稳定性下降，端粒酶(telomerase)活性丧失 细胞寿命：细胞体外培养 Hayflick界限 人胚细胞：40－60代 成人体细胞：20－40代 端粒（telomere）: 位于染色体末端的特殊DNA 序列和结构 每条染色体约由2000个 5’－TTAGGG 3’重复序列组成 5.TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG..3 3.AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC..5 端粒酶（telomerase ） 端粒序列由端粒酶催化合成 端粒酶是一种核糖核蛋白复合体，含有RNA和蛋白质 RNA含AAUCCC序列，能与端粒单位互补，蛋白质为端粒逆转录酶（ human Telomere Reverse Transcriptase，hTERT） 生殖系细胞（germline）包括ES细胞 单细胞真核生物：四膜虫（Tetrahymena ） 恶性肿瘤细胞 等 端粒酶活性增高，具有无限增殖能力 克隆羊dolly 病死(2003.2) 第二节 细胞死亡 一、细胞死亡的概念 细胞生命活动不可逆的停止 二、细胞死亡表现 大分子破坏，小分子、离子堆积，渗透压升高 原生质凝集，细胞混浊 无氧酵解继续，PH值下降 核溶解 三、类型 细胞坏死（necrosis） 细胞凋亡（apoptosis） 1、细胞坏死 是细胞受到急性强力伤害时立即出现的早期反应。 细胞肿胀、浑浊、细胞器肿胀 细胞骨架破坏，溶酶体释放， Ca2+升高，最后细胞膜和细胞器破裂，DNA降解 细胞内容物流出，引起周围组织炎症反应 1972年Kerr 最先提出这一概念， 结扎大鼠肝的左，中叶门静脉后， 周围细胞发生缺血性坏死 由肝动脉供应区的实质细胞仍存活，只是范围逐渐缩小， 其间一些细胞不断转变成细胞质小块，不伴有炎症 提出细胞凋亡概念 三、细胞死亡方式 细胞凋亡（apoptosis）：是一种有序、受控制并按某种预定程序发展的生理性自然死亡，又称程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）。 细胞坏死（necrosis）：是细胞受某些外界因素而产生的细胞急速死亡(病理性死亡)。 （一）细胞凋亡的表现 细胞皱缩（cell shrinkage）、染色质凝集（chromatin condensation）、细胞膜空泡化(blebbing)、凋亡小体（apoptotic body） 1. 细胞核变化： 染色质凝聚、分块、位于核膜上。 晚期被膜相结构包裹形成许多凋亡小体 凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化。没有内溶物释放，故不会引起炎症 细胞凋亡 凋亡小体(细胞核和细胞质浓缩而成); 染色质DNA降解(核酸内切酶) 2. 胞质改变 胞质浓缩 线粒体、内质网等膜相细胞器空泡化，但结构完整 生化活动减弱 细胞骨架凌乱、致密 3. 细胞膜改变 细胞皱缩，特化结构消失 细胞膜空泡化(blebbing)，但结构完整 胞质面磷脂酰丝氨酸（PS）外翻 （二）生化改变 内源性核酸内切酶活化，DNA规律性断裂，凝胶电泳呈梯状 凋亡蛋白酶级联反应 钙离子内流，PH值改变 线粒体膜渗透性升高，释放细胞色素C和活性氧，加剧凋亡蛋白酶级联反应 凋亡细胞DNA梯状带 （三）细胞凋亡的诱导因素 免疫细胞：NK cell、CTL、 免疫分子：Granzyme/Perforin 生长抑制因子：TNF、TGF-β、糖皮质激素 营养缺