固定化青霉素酰化酶PGA生产7ADCA技术.pdf

固定化青霉素酰化酶（PGA）生产7-ADCA 技术 7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（简称7－ADCA）是一种重要的头孢类抗菌 素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氯苯、头孢拉定、头孢克罗、头 孢他美酯和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。由于这些 药物的用量越来越大，而国内7－ADCA 的合成技术尚不十分成熟，产量还很低， 在产量和质量上无法满足国内市场需求，因此7-ADCA与6－APA、7-ACA、GCLE、 对羟基苯甘氨酸、头孢侧链、皂素、双烯等一起被国家经贸委列入急需支持发展 的紧缺医药中间体之一，从而成为医药工业1999－2001年的投资重点和结构调 整的关键产品。 l 产品简介 7－ADCA英文名称为7－Amino－3－desacetoxyceph-alosporanic Acid, 产品为白色或微带黄色结晶性粉末。在水、乙醇或丙酮中不溶，在强酸或强碱溶 液中溶解。分子式C H N O S。 8 10 2 3 2 用途 7－ADCA是一种重要的头孢类抗菌素半合成中间体，在医药合成中主要用 于合成以下几种失孢菌素类药物： 2.l 合成头孢氨苄 头孢氨苄别名头孢力新、先锋霉素Ⅳ、苯甘头孢菌素、头孢菌素Ⅳ。 CA 号：[15686-71－2」，分子式C H N O S· H O，分子量365.41。格拉克索公司 16 17 3 4 2 于1967年首先合成，同年由礼来公司首先投入工业化生产。由7－ADCA与苯甘 氨酸缩合而得。 头孢氨苄用途广泛，对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、克雷白氏菌、 肠杆菌及变形杆菌等引起的感染均有抗菌作用，如呼吸系统、尿路及外科手术等 引起的感染。在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用最广。 2．2 合成头孢拉定 头孢拉定别名头孢雷定、先锋霉素Ⅵ、环己烯胺头孢菌素、头孢环己烯。 CA 号［38821－53－3］，分子式C H N O S，分子量349.41。由苯甘氨经还原、烷 16 19 3 4 基化、氯化后再与7－ADCA缩合而得。 施宝公司在1971年合成头孢拉定，它同头孢氨苄的抗菌活性和药代动力学 性质相同，头孢拉定适应于葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、克雷白氏菌和变形杆 菌等引起的呼吸系统感染和尿路感染。 2.3 合成羟氨苄头孢菌素 羟氨苄头孢菌素别名头孢羟氨苄，CA号[66592－87－8］，分子最381，41。 由7－ADCA与对羟基苯甘氨酸缩合而得。 羟氨苄头孢菌素由Bristol－Myer公司于1976年发现，它的结构同头孢氨 苄基本相似，仅在 7位侧键的苯环上的对位增加一个羟基。抗菌谱和头孢氨苄基 本一致，但其活性比头孢氨苄强4－6倍，且在血浆中的半衰期比头孢氨苄长2 倍。 2.4 合成头孢他美酯 英文名称Cefetanet Pivoxil，CA号［65243－33－6］，分子式C H o S ， 20 25 7 2 分子量511.17。由7－ADCA4位羟基与三甲基乙酸氧甲基结合而成的酯。 它是一种第三代口服头孢菌素，是由日本武田公司和罗氏公司（RO15－8075） 共同研制开发，国外专利号：DE27l5385。 1992年在墨西哥首次上市，1996年 列入日本抗生物质医药品基准。 该药品对变形菌、克雷伯菌、普罗威登斯菌和小肠结肠炎耶尔森菌有明显 活性，对肺炎链球菌，酿脓链球菌、无乳链球菌有高度活性；本品不仅对流感嗜 血菌和粘膜炎布兰汉球菌有活性，而且对产生β-内酰胺酶的菌株仍具有杀菌作 用，并对苍白密螺旋体有效，但对厌氧菌很少有活性。本品口服后在胃肠道内酯 酶作用下水解，生成有抗菌活性的游离酸头孢他美而发挥作用。本品在临床上用 于治疗呼吸道感染（咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎）、泌尿系统感染（急性 膀胱炎、淋球菌性尿道炎、急性肾盂肾炎）。 目前该产品已经在我国开发成功，最近将投入工业化生产。 3 国内外生产情况 7