第40~42章环-氨-红-氯.docVIP

第39章 大环内酯类和克林霉素类 第一节 大环内酯类 母核结构由14、15或16个原子分子内环合形成内酯环结构，弱碱性。因为这类药物不良反应小，所以在临床的处方量处于逐步攀升的阶段。常用作需氧G+菌，G-球菌和厌氧菌等的首选药，以及对β内酰胺类抗生素的替代品。 三个代表药物： 红霉素——50年代开发的第一代药物，提取自链霉菌，是一种天然的大环内酯类药物； 克拉霉素和阿奇霉素——均为半合成的大～，属于第二代的大～，或者叫新大～。 克拉～——是在红霉素的基础上，将六位的羟基甲基化 阿奇霉素——在母核中加入氮甲基，是唯一的一个15元环的大～。克拉和阿奇结构上的这种改变，和红霉素相比，药物脂溶性提高，口服吸收好（红霉素口服吸收差），分布更为广泛，抗菌作用更好。 一、分类： 根据来源有天然和半合成的。 根据母核上原子数目的多少分：14、15、16元。 到目前为止药物共开发了三代。 1.第一代药物，主要为天然的抗生素，提取于微生物的代谢产物。如：红霉素－－红色链丝菌、螺旋霉素－－螺旋杆菌 缺点：药动学差，口服F差，胃肠道不良反应严重，且易诱导细菌耐药；用药一周以上就容易出现耐药。 2.针对这些缺点，在天然抗生素母核基础上进行半合成第二代的大环内酯类，或称新大环内酯类。 包括：克拉：红羟基－甲氧基； 罗红：母核羰基－肟（第三代头胞含），穿透性好，所以在组织中分布广 地红：红羟基与醛形成噁嗪环，长效，一天一次。 优点： 1.药代动力学有明显改善。可口服，吸收快，分布广，组织浓度高，半衰期长 2.抗菌作用增强 3.不良反应小 缺点：与第一代交叉耐药，对第一代耐药，有可能对第二代耐药，也可能对第二代敏感，所以第二代并没有完全解决耐药性问题——开发了第三代药物。 3.第三代 酮内酯类抗生素:泰利霉素(Telithromycin,HMR-3647) ①优良的药动学特性 口服吸收好，细胞穿透力强 ②与红霉素相比, 抗菌谱扩大、抗菌活性强,具有良好的PAE ③与靶点亲和力是红霉素的10倍，克拉霉素的6倍。不易诱导耐药，对第一、二代大环内酯类耐药菌(如MLSR)有效 ABT-773 二、药理作用 第一代 G+球菌：化链、草链、肺链、金葡、表葡（包括对产β内酰胺酶的金葡即对青霉素耐药菌和MRSA） G+杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌 G-球菌：奈瑟菌 G-杆菌（少）：嗜血杆菌、军团菌、弯曲菌、百日咳杆菌 非典型：支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体、立克次体 寄生虫：弓形虫（原虫） 典型细菌的作用抗菌谱同青霉素，但抗菌活性不及青霉素。青霉素是繁殖期杀菌药，而大环内酯类通常是抑菌作用，高浓度时为杀菌作用，属速效抑菌药。 第二代药物 对G- 的抗菌作用增强 三、抗菌作用机制 （图）蛋白质合成：核糖体是蛋白质合成的场所蛋白质分子rRNA分子相互作用，以维持核糖体的三维结构和生物学功能并作为mRNA的支架，使mRNA分子在其上展开，实现蛋白质的合成。mRNA分子识别核糖体，与核糖体结合，tRNA 依据mRNA上的指令，依次取氨基酸，将它们携带到核糖体上，这些氨基酸被连接起来，从而形成长链的多肽分子。RNA+30S亚基+50S亚基 （2）延长阶段：50S亚基上有A位和P位，分别接受氨基酸和形成肽链，氨基酰tRNA按照三联密码依次连接到A位，核糖体在mRNA上移位，肽链延伸，形成肽链后，tRNA释放。 （3）终止阶段：终止密码，肽链脱落，tRNA、mRNA分离，核糖体解体。 大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上 §不良反应 *伪膜性肠炎多由难辨梭菌引起，可用万古霉素与甲硝唑治疗 第四十一章 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素：结构中含有氨基环醇和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷。 一、抗菌作用 结核杆菌有效——链霉素、卡那霉素 二、作用机制 本类药物对蛋白质合成的影响包括有： 与细菌体内核糖体70S亚基形成始动复合物； 选择性地与细菌体内核糖体30S亚基上的靶位蛋白结合，使A位歪曲，造成mRNAi的“三联密码”在翻译时出现错误，导致异常或无功能蛋白质合成； 阻滞肽链释放因子进入A位，使合成好的肽链不能释放； 抑制核糖体70S亚基的解离，使菌体内核糖体循环利用受阻。 另外，氨基糖苷类抗生素还通过吸附作用与菌体胞浆膜结合，使通透性增加，胞质内大量重要物质外漏。通过上述综合作用机制最终使细菌死亡。 1.杀菌速率和持续时间与浓度呈正相关； 2.仅对需氧菌有效，活性强。因为氨基糖苷类必须借助氧依赖性转运机制进入细菌，需氧菌才有这样的转运体系，厌氧菌没有，所以氨基糖苷类仅对需氧菌有效，而对厌氧菌呈现固有耐药。 3.PAE长，可利用此特点设计给药方案，一般一天给药一次，而不用一天多