药物化学镇痛药和镇咳祛痰药.docVIP

第六章 镇痛药和镇咳祛痰药 本章提示： 来源于天然植物的吗啡，是最早使用的镇痛药，也是至今最常用的镇痛药之一。以吗啡五稠环结构为基础，得到很多有特点的半合成吗啡类药物，目的是减少吗啡的成瘾性、耐受性和其它毒副作用。 全合成的镇痛药的结构较为简单，主要有四种类型，大部分可视为吗啡五元稠环结构简化的衍生物。 构效关系的研究揭示了该类药物的基本结构。阿片受体亚型和内源性配基的研究解释了镇痛药作用的本质，有助于寻找无成瘾性、耐受性好的高效镇痛药。 镇咳药分中枢与外周作用的药物。中枢镇咳药与吗啡类药物的结构类似。 祛痰药帮助患者咳出痰液，用于咳嗽的治疗。 第一节 镇痛药 疼痛是作用于身体的伤害刺激在脑内的反映，是机体的一种保护机能。许多疾病都导致疼痛，这不仅使病人痛苦，严重的会引起血压降低，呼吸衰竭，甚至危及生命。镇痛药可使疼痛减轻或消除。其作用机制是作用于阿片受体，抑制痛觉中枢。并产生其它中枢神经方面的作用，如麻醉作用和呼吸抑制作用等，故称为麻醉性镇痛药。它们常具有成瘾性和耐受性。由于这类药物的滥用给社会造成较大的危害，大部分属于国家“麻醉药物管理条例”进行管制的药物。 另一类常用于镇痛的药物是非甾体抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的生物合成过程。临床上主要用于外周性的钝痛，如：肌肉痛，关节痛，牙痛等的止痛。非甾体抗炎药与镇痛药有很大的区别，不易产生耐受性及成瘾性。 镇痛药可依来源不同，分为吗啡生物碱、半合成镇痛药和合成镇痛药。 吗啡生物碱 来源于天然植物的吗啡，是最早使用的镇痛药，也是至今最常用的镇痛药之一。 盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride [典、基]（麻） 化学名为17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物。 从植物罂粟(papaver somniferum)的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡，经精制后成盐酸盐，供作药用。 本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。 吗啡结构具有部分氢化菲环的母核，由五个稠杂环组成的刚性分子，具有5个手性碳原子(C5, C6, C9, C13, C14)，有旋光性。天然存在的吗啡为左旋体，水溶液的[(]= -98(。 吗啡既含有酸性的酚羟基，又有碱性的叔胺基团，为两性药物。其pKa(HA)，pKa(HB+)分别为9.9，8.0。吗啡与酸可生成稳定的盐，如盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐。临床上常用吗啡的盐酸盐。 吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。氧化可生成伪吗啡和N-氧化吗啡。伪吗啡亦称双吗啡，是吗啡的二聚物，毒性增大。故本品应避光，密封保存。 吗啡 伪吗啡 N-氧化吗啡 吗啡盐类水溶液的稳定性与溶液的pH值有关：在酸性溶液中较为稳定，而在中性或碱性溶液中则易被氧化。故在配制吗啡注射液时，通常调整pH值在3～5左右。此外，由于吗啡的氧化反应为自由基反应，空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子均可促进此反应。故其注射液除调pH外，还可充氮气，或加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。 吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿朴吗啡(Apomorphine)，阿朴吗啡为多巴胺激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。阿朴吗啡具有邻苯二酚结构，极易被氧化。可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色；也可在碱性情况下被碘试液氧化。 阿朴吗啡 红色邻醌化合物 本品加甲醛硫酸试液，显紫堇色，称 Marquis反应。本品与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色，此显色反应，称 Fr?hde反应。这二个显色反应为吗啡生物碱的呈色反应。 吗啡作用于阿片受体，产生镇痛，镇咳，镇静作用。临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。已证实在肠道中存在有阿片受体，故吗啡能产生便秘的不良反应。 本品为成瘾性麻醉药，须按国家法令进行管理。 二、 半合成镇痛药 吗啡的镇痛作用很强，但易成瘾，并有抑制呼吸中枢的副作用。寻找无成瘾性的镇痛药一直是药物化学家的目标。吗啡分子中有一些易进行化学修饰的部位，例如3位，6位的羟基，7、8位间的双键和17位氮上的取代基等。人们在上述的位置上对吗啡进行结构改造。另外，以蒂巴因为原料，也得到一些半合成的6，14乙撑基桥的有特色的镇痛药物。代表药物见表6-1： 表6-1 常见的半合成镇痛药 药名 结构特点 作用特点 激动剂 可待因 Codeine 3位酚羟基成甲醚 镇痛活