新型1，5-苯并硫氮杂卓类化合物的合成及抑真菌构效关系的研究.pdf

摘 要 1,5-苯并硫氮杂卓类化合物是一类具有重要的药理活性和生理活性的七元杂环化合 物。长期以来,关于其合成、结构及药理活性的研究一直倍受关注。据报道,很多含有此 [1] [2] 类结构的化合物均显示有较好的药理活性和生理活性,如抗血凝 、抗动脉粥样硬化 、 [3] [4] [5] [6] 抗局部缺血 、抗高血压 、抗抑郁 、抗真菌、抗细菌 等作用。同时,这类化合物还 常用作镇静剂和治疗心血管疾病的药物[7, 8] 。多种苯并硫氮杂卓类型的化合物已成功应 [9] 用于治疗中枢神经系统及心血管等方面的疾病 。 一直以来，本课题组都在该领域里执着探索，发现了多种抑菌活性较好的杂卓类物 质。在此基础上，对于活性较好的杂卓类化合物进行进行结构的局部修饰，从而进行药 效团位置的研究也日趋深入。作为构效关系研究内容的一部分，本论文主要研究特定位 置碳链逐渐增长对分子生物活性的影响。主要包括以下几方面工作： 一、以苯乙酮衍生物为原料，经 α-溴代、成盐反应，制成 Wittig 试剂(16a-16f) ，化 合物(16a-16f)分别与 4-氧代-丁酸乙酯(9)和 5-氧代-戊酸乙酯(12)进行加成，制成 6-取代 苯基-6-氧代-4- 己烯酸乙酯(17a-17c)和 7-取代苯基-7-氧代-5-庚烯酸乙酯(18a-18f)，后者 分别与邻氨基硫酚(19)和对氯邻氨基硫酚(20)进行 Michael 加成反应后再脱水关环，合成 了 6 个新型 2-CH CH COOC H 取代的 1,5-苯并硫氮杂卓类化合物(23a-23c，24a-24c) ， 2 2 2 5 以及 12 个 2-CH CH CH COOC H 取代的 1,5-苯并硫氮杂卓类化合物(25a-25f，26a-26f) ， 2 2 2 2 5 1 13 其结构利用 IR、MS 、 H NMR 、 C NMR 谱及元素分析进行结构确定。并且对部分反 应进行了研究。 二、以戊二酸酐与苯的衍生物为原料，通过 Friedel-Crafts 酰基化、酯化、溴代后再 脱溴，制成 5-取代苯基-5-氧代-3-戊烯酸乙酯(6a-6d) ，后者分别与邻氨基硫酚(19)和对氯 邻氨基硫酚(20)进行环加成反应，设 1 计合成了 8 个新型的 2-CH COOC H 取代 1, 5-苯 2 2 5 1 13 并硫氮杂卓衍生物(21a-21d，22a-22d) ，其结构利用IR、MS 、 H NMR 、 C NMR 谱及 元素分析进行确定。并且对部分反应进行了研究。 三、对合成的 26 个新型 1,5-苯并硫氮杂卓类化合物进行抑真菌活性活性的测试， 所使用的菌种包括白色念珠菌，新生隐球菌临床株和新生隐球菌标准株，通过与先导化 合物的抑菌活性进行对比，得出了有关卓类化合物抑真菌构效关系的很有价值的结论。 四、在合成过程中，对具有较活泼 α-H 的甲酸乙酯与普通酯类化合物的 Claisen 酯 III 缩合反应进行了探究，并根据试验结果结合量子化学计算对合成过程中烯酸酯 Z 型或 E 型的立体选择性以及 Z 、E 异构体发生迈克尔加成反应的活性给予理论说明，该研究结 果对今后类似化合物的合成与研究具有一定的指导作用。 关键词：1,5-苯并硫氮杂卓，抑菌活性，构效关系 IV