新型聚原酸酯的设计、合成及性能研究.pdf

摘要 摘要 聚原酸酯（Poly(ortho esters) ，POE ）是一种酸敏感可生物降解的高分子材料，自上 世纪60 年代美国Jorge Heller 及其同事首次合成以来，因其具有独特的性能，引起众多 学者的关注。然而，现有聚原酸酯通过加成加聚法合成，需要一种二（烯酮缩二醇）单 体（DETOSU ），该单体对光和湿气非常敏感，而且制备、存储及使用均需要苛刻的条 件，很大程度上限制了聚原酸酯发展，开发聚原酸酯的新的合成方法和制备工艺是人们 研究的热点之一。 基于前期的研究基础和文献调研，本文研究思路是：以二聚甘油为原料，经过酯交 换、水解反应合成了一种两端含氨基的环状原酸酯新单体；该单体与辛二酸/十二烷二酸 活性酯缩聚得到两种新的疏水性聚原酸酯共聚物POEAd-1 和POEAd-2 。通过体外细胞 毒性试验、体内急性毒性实验评价共聚物的生物相容性，采用小鼠肝癌模型初步研究聚 合物载药性能。主要研究内容及结果如下： 1.聚合物的合成及表征：首先通过三步反应合成了具有酸敏感原酸酯键的二氨基单 体，其次该单体与辛二酸/十二烷二酸活性酯缩聚得到两种新的疏水性聚原酸酯共聚物， 分别记为POEAd-1 和POEAd-2 。然后由凝胶渗透色谱（GPC ）测定聚合物数均平均分 4 4 子量，分别为1.24 ×10 Da 及1.81 ×10 Da ，分散度（PDI ）分别为1.59 及1.93。经热 失重分析法测定两种聚合物的起始降解温度分别为198.5 ℃、202.5 ℃，说明POEAd-1 和POEAd-2 具有良好的热稳定性能。 2.细胞毒性评价：以MTT 法研究聚合物直接与NIH 3T3 接触毒性，结果表明在聚 合物浓度达到5 mg/mL 没有细胞毒性。以MTT 法研究聚合物降解产物与NIH 3T3 接触 毒性，结果表明在聚合物降解产物浓度为5 mg/mL 时显示有轻微的细胞毒性。NIH 3T3 细胞与聚合物膜接触后，细胞能正常生长，显微镜下观察没有异常。通过溶血试验表明 聚合物及其降解产物在浓度为5 mg/mL 时对红细胞不会发生溶血。因此聚合物细胞毒性 小，在生物医学领域有良好的应用前景。 3.急性毒性试验：实验结果显示小鼠体重正常增长，血液生化指标与生理盐水组比 较没有统计学差异，小鼠组织病理学检查正常，聚合物体内急性毒理学评价安全，符合 医学生物材料的要求，可以用于生物医学应用。 4.体内抗肿瘤药效学评价：采用H22 肝癌模型鼠，连续口服给药7 后评价5-FU 以 及POEAd/5-FU 抗肿瘤疗效，结果表明，采用POEAd 载体包载5-FU 能够显著提高药物 在小鼠体内的抗肿瘤疗效。同时通过血液生化指标检测以及组织切片检测评价药物安全 性，没有发现5-FU 以及POEAd/5-FU 组对机体造成的损伤。因此，POEAd 有望成为一 种性能优异的生物医用材料。 关键词：聚原酸酯；生物医用材料；生物相容性；急性毒性；肿瘤治疗 I Abstract Abstract Poly(ortho esters) (POE) as an acid-sensitive biodegradable polymer materials was synthesized for the first time by Heller and colleagues in the 1960s, which have attracted attention of many researchers as its unique performance. However, the existing synthetic poly(ortho esters) by addition