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肿瘤靶向热化疗 摘要　靶向热化疗结合热疗的优势与靶向给药的特点，使热疗与化疗相互促进，提高局部药物浓度，降低全身毒性，增强肿瘤治疗的效果。为达到靶向热化疗的目的，多种新型药物载体被开发出来。本文就温敏材料及磁性材料介导的靶向热化疗做一综述。 关键词　靶向　热化疗　脂质体　温敏多聚物　磁性微波吸收剂 概述 肿瘤热疗（hyperthermia）是通过加热治疗肿瘤的一种方法，利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到40~43℃，并维持一段时间，达到既使肿瘤缩小或消除，又不损伤正常组织目的的一种治疗方法。[1] 肿瘤化疗作为恶性肿瘤治疗的三大主要方法之一，应用普遍。但是，化疗也面临着种种问题。化疗药物对于正常细胞与肿瘤细胞有着同样的毒性，这就造成了种种副作用。如果降低药物浓度以减少这些副作用，就会同时降低对肿瘤的控制效果；反之如增加剂量，在增加疗效的同时也会增加副作用。为了打破这一僵局，人们正在不断尝试新的靶向给药途径。 本文就热疗协同下的靶向给药方法做一综述。 热化疗的机理 （一），热疗抗癌机制： 单纯热疗具有强烈的细胞损伤作用，肿瘤热疗的基础是基于肿瘤组织和正常组织对温度的敏感性不同。一般认为热疗抗肿瘤的机制主要有:1,肿瘤细胞膜结构的破坏，细胞内溶物外溢，癌细胞死亡；2, 抑制肿瘤细胞的DNA多聚酶、连接酶活性，并以p53依赖和非依赖方式引起细胞凋亡；3, 损伤及抑制肿瘤血管生成；4, 改变肿瘤微环境PH值，影响肿瘤代谢；5, 提高机体对肿瘤组织的免疫力等。[2] （二），热疗与化疗的协同机制 热疗与化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用。 1, 热疗促进药物进入肿瘤细胞。药物在肿瘤细胞内达到一定有效药物浓度是发挥作用的前提。高温状态下,癌细胞膜流动性增高,肿瘤血管通透性增高,化疗药物进入并蓄积于癌细胞内增多[3]。生理状态下细胞可以通过药泵将药物泵出细胞外，保护细胞免受损伤。热疗可以改变细胞膜的通透性，降低细胞膜的离子泵功能，促进药物的渗透吸收。[4] 2, 抑制肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复热疗促进药物诱发肿瘤细胞凋亡。很多化疗药物可以通过不同机理最终诱发细胞调亡，热疗可以促进这一进程。[5] 3, 热疗易在肿瘤组织中心部位达到较高的温度，中心部位酸性环境下热疗更易诱发肿瘤细胞凋亡。加热改善了肿瘤周边血循环，血液量增加有利于药物进入，对周边部位化疗具有优势。因此，热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全部。[6] 由于高热时肿瘤细胞内环境及周围环境的改变,增加了细胞对化疗药物或细胞因子的敏感性,抑制或减轻肿瘤细胞耐药性的产生等,在这方面的临床报道非常多。如:多柔比星和博耒霉素(胆管癌细胞株KK-47的临床试验);美法仑(恶性黑素瘤细胞株A2058);肿瘤坏死因子α(TNF-α)(临床试验)等。研究还发现,在高热条件下,多柔比星对有和没有多柔比星抗性的肿瘤细胞具有同样的毒性。这些研究提示,热疗对于晚期对化疗有耐药性的病人是一种必要的辅助治疗措施。但是也有例外现象,无论在给药之前还是在给药之后进行热疗,高热均降低了依托泊甙(VP-16)的细胞毒性,但高热对依托泊甙的细胞吸收和拓扑异构酶 的活性并没有影响。[7] 三，热控释靶向给药 因为热疗本身对肿瘤的杀伤作用及其与化疗的协同作用，人们考虑采用肿瘤区域热疗，通过热控释靶向给药系统，达到药物在指定部位的释放，从而起到靶向热化疗的作用。 （一）　热敏脂质体介导下的靶向热化疗 自从Yatvin[8]1978年在Scince上首次发表有关二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）脂质体的温度敏感作用和将其作为热靶向药物载体的可能性以来，热敏脂质体一直是药物靶向投递领域的一个研究热点，并且从一开始它就和肿瘤热疗结合起来。 热敏脂质体又称温度敏感脂质体，它指在高于脂质体相变温度的加热温度下，脂质体携带的药物迅速释放于加热部位而产生热靶向作用。它有效利用了脂质体和热疗的双重优势来提高治疗效果,降低毒副作用。[9] 1, 热敏脂质体的释药机理 在正常的体温下,脂质体膜呈致密排列的胶晶态,亲水性药物很难透过脂质体膜而扩散出来。当脂质体随血液循环经过被加热的靶器官时,局部的高温使磷脂分子运动加强,脂质体膜的结构发生变化,原来排列整齐致密的胶晶态磷脂双分子层在较高温度下变成疏松混乱的液晶态。脂质体在由凝胶态转变到液晶结构的相变温度(Ｔｍ)时,其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加,膜的流动性也增大,这种结构的变化导致脂质体膜的通透性发生改变,脂质体内部包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官中,在靶部位形成较高的药物浓度,对周围的肿瘤细胞产生较强的杀伤作用,从而达到局部化疗的作用;而偏出相变温度时药物释放则缓慢。因此,根据这一原理用相变温度较低的类脂制备的脂质体,在未加热的器官中药物浓度比较低,对正常细胞产生的