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第二节 外源化学物的生物转化 一、生物转化概述 外源化学物质在机体组织或器官中，在一系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程。 作用： ●普遍：转化?极性及水溶性增加?易于排泄?毒性降低或消失?代谢解毒。 ●少数：转化?水溶性降低、毒性增加?代谢活化。 特点： 酶促反应过程； 生物转化的多样性； 转化的连续性。 反应场所： 主要在肝脏进行， 但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。 生物转化的反应类型 二、第一相反应：从亲脂性到极性（一）氧化：最重要的1相反应 （一）氧化反应 1、MFOS催化的氧化反应 MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶系 主要存在于肝细胞内质网与微粒体中； 特点：特异性低，可催化几乎所有外源化学物的氧化反应； (1) MFOS组成：由多种酶构成的多酶系统。 Cyp P450（P448) NADPH（辅酶II） Cyp b-5 NADH （辅酶I） 环氧化物水化酶； 黄素蛋白单加氧酶（FAD) (2) 总反应式 A、脂肪族羟化 RCH3 RCH2OH B、芳香族羟化 C：环氧化反应 脂肪族烯烃： 芳香环氧化反应： D、脱烷基反应 与N-、O-、S-相结合的烷基在MFO酶的催化下，脱除烷基是药物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应。 E、脱氨基反应 F、烷基金属脱烷基反应 卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。 2、非MFOS催化的氧化反应 (1) 醇脱氢酶：存在于胞液中 RCH2OH+NAD(P)+?RCHO+HAD(P)H2+ (2) 醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中 RCHO+NAD(P)+?RCOOH+HAD(P)H2+ 体内醛脱氢酶活性低 ?酒后乙醛积累?酒精中毒。 (3) 胺氧化酶：主要存在于线粒体 RCH2NH2+[O]?RCHO+NH3+H2O （二）还原反应 机体内细胞通常处于有氧状态，以MFOS催化的氧化反应为主。 但存在局部性还原环境：肠道是厌氧环境，存在含还原酶的菌丛。 某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如NADPH-CyP P450还原酶。 氧化反应的可逆反应：NAD(P)+ ?NAD(P)H 催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中。 1、羰基还原反应：醛类、酮类的还原： RCHO?RCH2OH RCOR’ ?RCOHR’ 2、硝基还原反应：硝基还原酶，以NADPH或NADH作为还原剂。 R-NO2 ?R-NH2 3、偶氮还原反应： R-N=N-R’ ?R-NH2+R’-NH2 4、含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物被催化还原。如杀虫剂三硫磷氧化产物三硫磷亚砜可还原为三硫磷（硫醚）： (C2H5O)2PS-S-CH2-SO-C6H4Cl ? (C2H5O)2PS-S-CH2-S-C6H4Cl 5、含卤基团的还原： 与碳原子结合的卤素被氢原子取代。 例1：在NADPH-Cyp P450催化下： CCl4+NADPH ?CCl3˙+ HCl CCl3˙自由基能破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变性或坏死。 6、无机化合物的还原：AsO42- ? AsO32-+H2O (三) 水解反应 酶：水解酶 血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织中含有多种水解酶。 1、酯类水解反应： RCOOR’+H2O?RCOOH+R’OH 2、酰胺类水解反应： R-CO-NH-R’ +H2O? R-COOH+R’NH2 乐果的水解。 3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤?DDE(毒性降低、可继续转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。 (Cl-C6H4)2CH-CCl3 +H2O ? (Cl-C6H4)2C=CCl2+HCl 4、环氧化物的水化反应 BaP ?BaP-7,8环氧化物? BaP-7,8二氢二醇? BaP-7,8二氢二醇-9，10-环氧化物（致癌物）。 水化反应在致癌物活化中有重要作用。 三、第二相反应（结合反应，Conjugation)：从极性到亲水性 经过 I相反应，使外源物增加了极性基团，易与具有极性基团的内源性化合物（Endogenous）发生结合反应?进一步增加极性和