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细胞凋亡与疾病 Apoptosis and Diseases 概 述 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡（apoptosis), 又称程序性死亡（programmed cell death,PCD); 来源于古希腊语“απ?πτ?σισ”—“falling off of petals from flower” or “of leaves from a tree in autumn”; 1972年John Kerr提出这一不同与坏死新概念 凋亡与坏死的区别 细胞凋亡的生理意义 确保机体正常的生长与发育 维持内环境的稳定 发挥积极的防御功能 细胞凋亡的 病理意义 凋亡的概念使人们对疾病的发生、发展的认识增多了一个视角； Too much apoptosis: neurodegenerative diseases, AIDS； Too little apoptosis: cancer, autoimmune diseases； 控制凋亡的过程是人类防治这些疾病的新途径 过去十年，凋亡相关文章超过生命科学领域发表文章的2%； 2002年，Sydney Brenner, Robert Horvitz and John Sulston 利用线虫（C. elegans) 的发现“genetic regulation of organ development and programmed cell death” 获诺贝尔生理与医学奖; 细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号的转导 凋亡基因的激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除 凋亡时细胞的主要变化 形态学改变：cytoplasm, nucleus, plasma membrane 空泡化、固缩、出芽、染色质边集、凋亡小体 细胞凋亡的生化改变 内源性核酸内切酶激活及其作用 染色质DNA特征性片段化（DNA ladder) 凋亡蛋白酶（caspases）的激活及其作用 目前有14个家族成员，按其功能可分为3类： The initiator caspases: Caspases-2,8,9,10 The effector caspases:Caspases-3,6,7 其他:与细胞因子的成熟相关 作用：灭活细胞凋亡的抑制物；水解细胞的蛋白质结构；凋亡级联反应水解相关活性蛋白 细胞凋亡的调控 （一）细胞凋亡相关因素 1、诱导性因素 a. 激素和生长因子失衡 b. 理化因素 c. 免疫性因素 d. 微生物学因素 2、抑制性因素 细胞凋亡信号的转导 1、多样性 2、偶联性 3、同一性 4、多途性 凋亡相关基因 抑制凋亡的基因；促进凋亡的基因；双向调节的基因 Bcl-2：原癌基因的一种,第一个被确认具有抑制凋亡作用的基因. 主要机制：a：直接抗氧化；b：抑制线粒体释放凋亡物质；c：抑制促凋亡调节蛋白Bax、Bak的细胞毒作用；d：抑制Caspases激活；e：维持细胞钙稳态 Fas： TNF-R家族成员，通过激活Caspases-8 or –10引起凋亡的发生 p53 ：野生型具有诱导细胞凋亡的功能 c-myc ：既能诱导细胞增殖，也能诱导细胞凋亡 Bcl-X 细胞凋亡的发生机制 氧化损伤 a：引起DNA损伤激活p53；b：能量系统的改变 c：攻击不饱和脂肪酸； d：激活核酸内切酶； e：细胞膜/线粒体膜通透性改变； f：激活核转录因子NF-кB和AP-1，加速凋亡相关基因的表达 钙稳态失衡 a：激活Ca2+/Mg2+ 倚赖的核酸内切酶； b：激活谷氨酰胺转移酶 ； c：激活核转录因子； d：促使DNA链舒展，暴露酶切位点 线粒体损伤 线粒体功能的改变在细胞凋亡的发生中起关键作用 线粒体膜通透性的改变引起Cytochrome C 、Apaf、AIF的释放，进一步激活核酸内切酶和caspases 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡不足 肿瘤: 凋亡受抑,细胞死亡不足是肿瘤发生的另一途径; 自身免疫疾病 细胞凋亡过度 1.心血管疾病 a:心肌缺血与缺血-再灌注损失 可能原因: 与氧化应激有关; Fas表达上升; p53基因表达上升 b: 心力衰竭 2. 神经退行性病变 Alzheimer disease:胆碱能神经元凋亡 Huntington disease：新纹状体和皮质神经元凋亡 ALS（amyotrophic lateral sclerosis):脑、脑干、脊髓运动神经元凋亡 3. 病毒感染 HIV引起的AIDS, CD4+的淋巴细胞被选择性的破坏引起相关免疫功能的缺陷 凋亡相关机制: 1. gp120 ; 2.合胞体形成; 3.Fas基因表达上调;