明胶软胶囊溶出度的研究4旋转透析法测尼非地平软胶囊溶出.docVIP

明胶软胶囊溶出度的研究4： 含水溶性溶媒的尼非地平明胶软胶囊的溶出度实验（旋转透析法） 之前的实验中，使用桨法做出的溶解曲线和体内溶出实验的相关性差，改用旋转透析法，取得比较好的结果。 实验： 内容物和胶皮处方如表1： 内容物： 尼非地平 5.0mg 聚乙二醇 150.0mg 丙二醇 19.0mg 纯化水 25.0mg 薄荷油 0.5mg 甘草酸二钾 0.5mg 总重 200mg 胶皮处方： 明胶 105.1mg 浓缩甘油 28.4mg D-山梨糖醇（70%） 5.2mg 对羟基苯甲酸乙酯 0.2mg 对羟基苯甲酸丙酯 0.3mg 一氧化钛 0.8mg 染色剂 q.s. 总重 340.0mg 方法： 桨法： 使用pH为1.2,4.0,6.8的缓冲液，每份1000ml，温度为37±0.5℃，桨的转速为100rmp。（日本药典） 旋转透析法：如表2所示 脱气缓冲液（pH为1.2,4.0,6.8）和辛醇放在透析室的内外（内相和外相）。温度为37±0.5℃，透析室的转速为50rmp。使用疏水性和亲水性滤膜（HVHP和HVLP）。 尼非地平的测定 一颗尼非地平放入有缓冲液的或缓冲液和辛醇混合的透析室。在合适的时间间隔，取出5ml的样品尼非地平的含量用HPLC测定。 生物利用度 6名受试者口服或舌下服用药物，血浆浓度用HPLC测定。 结果和讨论 桨法： 约100%的胶囊中的尼非地平在7-10min溶出，不管pH或外相是什么类型。如图1： 溶出发生在胶皮崩解之后。因此，尼非地平被认为分散和扩散到有水溶介质的外相，内容物中的水溶介质在胶皮破裂后迅速混入水溶液中。 旋转透析法： 2.1使用正辛醇作外相的实验。 当内相（2.5-10ml），外相都相同，为pH=1.2的缓冲液，结果最好。然而，如图2所示，所有有水溶性溶媒的软胶囊在这些条件下溶出较差。（表2，No.1-6） 这可能是因为尼非地平在作为外相的缓冲液的中溶解度较差。尼非地平的细小结晶在试验后仍留在透析室内。RDC方法模拟了药物从肠腔（透析室内）转移到组织（透析室外）。内相最好是缓冲液，外相最好不是。因此，我们改变外相为正辛醇，它经常被用来计算药物的分配系数，并被认为适宜用于RDC方法来模拟体内药动学实验。结果，使用正辛醇的溶解曲线明显改善。 2.2滤膜影响 我们先用0.5%de 尼非地平在正辛醇中的溶液来过滤，检测滤膜对药物的吸附。要么HVLP，要么HVHP吸附。 用摇瓶法摇24h,测药物在水和缓冲液中（有正辛醇）的分配系数，为52.3。这表明如果溶出实验用正辛醇作为外相，尼非地平可能从透析膜转移到外相去。图3表示了两种滤膜和不同pH的内相的不同组合得到的溶出曲线。（表2，No.8-13） 用HVHP滤膜得到的溶出曲线比HVLP的好。也就是说，后者的溶出速率较慢。这取决于滤膜是否被正辛醇润湿。尼非地平的渗透被抑制，因为HVLP滤膜被缓冲溶液润湿而非正辛醇。然而，当HVHP滤膜被正辛醇润湿，药物渗透增强。 2.3使用正辛醇作为内相的实验。 使用不同缓冲液作为外相（表2，No.14-19）。然而，正辛醇和缓冲溶液1:1混合来促进胶囊的崩解。所有胶囊显示出较差的溶出，不论滤膜或缓冲液。（图4） 这可能因为尼非地平的浓度梯度在透析室里受限。胶囊在透析室中的缓冲溶液中崩解后，尼非地平的浓度梯度是针对内相的正辛醇和外相的缓冲溶液两者的。正辛醇的转移可与内外相都使用缓冲液的实验做比较（图2）.pH对溶解性没有影响。为了确定溶出模式，我们用尼非地平放入正辛醇中并放于透析室，外相为缓冲液，或者将尼非地平和缓冲液放于透析室，，外相用正辛醇。前者的溶出度较高，后者较低。所以，尼非地平的溶出取决于药物在正辛醇中的浓度梯度和缓冲液的pH无关。 2.4内相体积的影响 用正辛醇作为外相，可观察到较高的溶出速率。（表2，No.7,8,20-23）.当内相的体积为1.0ml或者更少，胶囊崩解不充分，溶出不好。因此体积必须大于1.0ml。（图5） 2.5和体内结果的相关性 尼非地平主要是口服。如果要立即有效，患者要用牙齿咬碎胶囊，并在舌下保留。这种方法必须为软胶囊制